蝦青素對纖維化疾病的研究進展

范永梅 曾躍勤 彭一凡 劉文軍

纖維化疾病(fibrotic diseases,FD)指的是一個病種的概稱,是以疾病的主要特征加之其主要的靶器官或組織來命名,常見的受累臟器有皮膚和在心臟、肝臟、肺、腎臟等,其主要的病理學變化是成纖維細胞因各種不同的原因被激活或者數量增多而產生過量的膠原纖維,超過了正常生理所需閾值而導致的病理性堆積,進而表現在大體上的組織或器官活動受限,甚至進展為更加嚴重的病變。目前,臨床上皮膚纖維化,即病理性瘢痕,包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在內,傳統的治療方法包括壓力治療、硅膠制劑、藥物治療、放療以及外科手術治療等。

近年來發展的新興治療方式有激光治療、A型肉毒毒素治療、自體脂肪移植、免疫治療等[1]。心肌纖維化可應用RAAS相關藥物、松弛素、姜黃素、多酚類物質和生物材料來治療[2]。肝纖維化主要是對因預防和應用干擾素、肝細胞生長因子、白細胞介素、前列腺E類似物等以及中醫藥治療[3]。肺纖維化是許多肺部疾病發生、發展的最終階段,臨床上除了肺康復計劃和長期吸氧的基本治療外,主要以抗炎、抗氧化、抗纖維化治療為主,輔以中藥治療,嚴重時可采取肺移植[4]。腎臟纖維化的治療包括抑制促纖維化因子的活性、應用內皮受體阻滯劑、酪氨酸激酶特異性受體阻滯劑、血管緊張素、膠原合成抑制物以及基因治療和中醫藥治療[5]。由此可見,中藥在纖維化病變的治療中占有不可忽視的地位。而蝦青素可作為潛在的中藥活性成分入藥來發揮對纖維化疾病的治療作用,故此本文聚焦于蝦青素在纖維化疾病中的應用做一總結,以闡明其具體的作用機制,并為其他尚未被研究的纖維化疾病提供一種新的思路。

一、蝦青素概述

1.蝦青素的概念及其來源:蝦青素(astaxanthin,3,3′-dihydroxy-β, β′-carotene-4,4′-dione)是一種天然的C40葉黃素類胡蘿卜素,外觀呈紅色,屬于酮類物質。自然界中最初是由多種細菌、藻類和紅酵母發酵產生的次生代謝物,經生物鏈的傳遞使得蝦、蟹等甲殼類動物以及鮭魚等魚類甚至于某些鳥類的體內也富含蝦青素,主要以脂肪酸酯的形式存在[6]。其中最常見的來源莫過于雨生紅球藻,而且是目前唯一被批準用于人類食用的天然蝦青素來源[7,8]。而人類自身是無法合成蝦青素的,只能通過食用海產品或由此而生產的商業化產品來補充蝦青素[6, 8]。

2.蝦青素的化學結構和物化性質:蝦青素的分子式是C40H52O4,其特殊性在于結構中含有兩個β-紫羅蘭酮環,它們位于結構的兩端,中間通過多個共軛雙鍵連接在一起,正是由于此種雙鍵的存在使得蝦青素呈現紅色外觀[9]。由于兩端的羥基具有旋光性,導致蝦青素有3S-3′S、3R-3′S和3R-3′R 3種同分異構體類型,其中3S-3′S和3R-3′R是自然界天然存在的兩種類型[10]。正是因為多烯鏈占據極高的化學構架比例,使得蝦青素具有極其強大的自由基淬滅和抗氧化功能,是迄今為止發現的最強抗氧化劑[11]。其中3S-3′S類型的抗氧化能力相當于維生素E的550～1000倍、其他抗氧化劑(α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、葉黃素和番茄紅素)的10倍,被認為是“超級維生素E”[8]。天然的蝦青素不溶于水,是脂溶性物質,易于滲透細胞膜并保持膜結構的完整性,可穿透毛細血管到達身體的各個部位發揮作用,例如能夠輕松地穿越血-腦脊液屏障,并在中樞神經系統疾病的治療中發揮重要作用[12]。而相關領域的研究者們通過應用多種方法及工藝構建了關于蝦青素的不同劑型,如應用高壓均質法等制備蝦青素納米乳液、應用非離子乳化劑形成蝦青素納米分散體等,從而優化蝦青素的溶解性質,以提高其穩定性[13,14]。3S-3′S亞型蝦青素的分子結構和3D模型詳見圖1和圖2。

圖1 3S-3′S亞型蝦青素的分子結構圖

圖2 3S-3′S亞型蝦青素的3D模型示意圖

圖3 蝦青素的生物學功能模式

3.蝦青素的體內代謝和生物安全性:蝦青素被生物體攝入以后,與膽汁酸混合,在腸道中形成膠束,此膠束部分被腸道黏膜上皮吸收,之后并入乳糜微粒中經由淋巴循環被運輸至肝臟代謝,經降解、儲存、再分泌后被運送到身體各部位的組織中[15]。人體對于類胡蘿卜素的生物利用度低且可變,范圍為初始劑量的10%～50%,這是由于蝦青素的脂溶性使得它在胃腸道中的溶解度或分散度低,影響了腸上皮細胞對其的吸收,最終以乳糜微粒的形式分泌到淋巴中[16]。而與脂質膳食一同服用時,生物利用度則會提高,故可通過加入脂質成分或將其溶解在油相的食物基質中來促進蝦青素的人體吸收率[9]。

天然的蝦青素是安全的,多項研究已經證實了化學合成的蝦青素在動物和人體組織、器官內積累時無毒性不良反應,且無遺傳毒性,急性毒性分級屬于無毒級[17]。如Niu等[11]進行了雨生紅球藻蝦青素對于妊娠小鼠的急性毒性、遺傳毒性、代謝分布以及重復性給藥的實驗研究,發現天然蝦青素主要分布在肝臟,且不會對妊娠小鼠染色體及有絲分裂器造成損害,整個實驗過程中小鼠的行為活動、組織器官、血生化參數、體重等均未發生異常改變。Donoso等[8]研究表明,化學合成蝦青素在皮膚健康、眼睛健康、心血管健康、神經系統健康、免疫反應等相關的人體試驗研究中均顯示出積極作用,且未被闡述有任何不良反應。

4.迄今為止蝦青素被了解的生物學功能及其應用價值:蝦青素在皮膚生物學中有著多種功能,具有抗炎、減少皺紋產生、美白祛斑、強效抗氧化作用、抗熱應激活性、抑制皮膚腫瘤形成等功效,現已被廣泛應用于皮膚保護[18]。此外,還可抗高血壓、抗高血糖、抗肥胖、抗癌,在心血管疾病、消化道疾病、內分泌疾病、老年癡呆、阿爾茨海默病和帕金森等神經退行性疾病以及青光眼、白內障和葡萄膜炎等眼病等多種疾病類型中均發揮重要的作用,甚至在男性不育方面也具有一定的功效[19]。目前,蝦青素的外服安全性已經得到了許多國家的認可并在食品、保健品、化妝品、畜牧業乃至生物醫藥領域都有了一些成熟的應用[6,11]。市場上的化妝品主要宣揚以蝦青素的抗氧化、抗皺功效,很多品牌添加了天然蝦青素作為其超強抗氧化劑的成分[20]。

多項研究表明,蝦青素在皮膚病學、創面修復領域具有多種健康益處和重要的營養保健作用[19]。已有多項研究揭示了蝦青素對皮膚創面愈合的相關機制,證明它是加速創面愈合的有效化合物,蝦青素局部應用于小鼠全層手術傷口,在第3天即有明顯的收縮,并在第9天完全閉合,而對照組小鼠的傷口僅顯示出部分上皮形成[21]。蝦青素通過減輕氧化應激誘導的炎癥和線粒體相關的細胞凋亡來防止大鼠早期燒傷進展等等[22]。

二、蝦青素在纖維化疾病中的應用

1.在肝臟纖維化中的應用:研究表明,蝦青素對肝纖維化、非酒精性脂肪肝、肝癌、藥物和缺血誘導的肝損傷等多種肝病具有重要的防治作用,其機制與抗氧化和抗炎活性以及調節多種信號通路有關,其中肝纖維化的主要靶細胞為肝星狀細胞。Shen等[23]研究表明,蝦青素可以降低核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表達,同時維持基質金屬蛋白酶2(matrix metallopeptidase-2,MMP2)和組織金屬蛋白酶抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP1)之間的平衡來抑制肝星狀細胞的活化和細胞外基質的形成,以此來減輕肝纖維化。Li等[10]研究發現,蝦青素通過下調TGF-β1/Smad3的表達抑制肝星狀細胞的活化和肝纖維化。Wu等[24]開展的體外和體內研究表明,蝦青素可減弱高脂飲食和游離脂肪酸誘導的肝臟脂質累積及其相關的氧化應激、細胞凋亡、炎癥和纖維化。Ota[25]開展的研究也表明,蝦青素可以抑制炎癥,減輕氧化應激,改善非酒精性脂肪性肝病,從而抑制肝纖維化的形成。

2.在肺臟纖維化中的應用:肺臟纖維化的典型特征是活化的成纖維細胞增殖和遷移,故治療該病癥一方面可抑制成纖維細胞的增殖和遷移;另一方面可抑制其活化或促進其凋亡。Chen等[26]開展的研究從阻斷激活的成纖維細胞的增殖和遷移入手,證明蝦青素可以通過lncITPF和線粒體介導的信號通路的干預來緩解肺纖維化。Zhang等[27]研究顯示,蝦青素通過依賴于Drp1介導的線粒體裂變來促進肌成纖維細胞的凋亡以預防肺纖維化。Chang等[28]利用裝載了蝦青素的納米顆粒靶向治療特發性肺纖維化,并觀察到蝦青素協同抑制肌成纖維細胞的活化來發揮治療作用。

3.在心肌纖維化中的應用:Zhang等[29]研究表明,蝦青素通過降低R-Smads的乙酰化和磷酸化來抑制TGF-β1誘導的人心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化,從而減輕心肌纖維化導致的心功能障礙。Wang等[30]研究表明,蝦青素可以通過抑制纖維化、氧化應激、內質網應激以及細胞凋亡等來改善乙醇導致的心肌功能障礙。

4.在腎臟纖維化中的應用:Zhao等[31]研究表明,蝦青素可以抑制單側輸尿管梗阻誘導的腎纖維化和膠原沉積。Diao等[32]研究表明,蝦青素通過抑制肌成纖維細胞的活化和促進CD8+T細胞的募集來保護腎纖維化。Li等[33]在動物模型中證實蝦青素可通過調節氧化應激相關的NRF2/KEAP1和ROS通路來發揮其對腎臟損傷的保護作用。

5.在其他系統纖維化中的應用:Chen等[34]研究表明,蝦青素通過保護血管平滑肌細胞免受氧化應激誘導的線粒體功能障礙來減輕高血壓患者的血管重構。Wakabayashi等[35]研究表明,口服補充蝦青素可預防大鼠腹膜纖維化。Binatti等[36]研究顯示,蝦青素可顯著降低巨噬細胞內活性氧的水平和生物活性因子TGF-β的分泌,抑制放射誘導的纖維化,并增加放療后細胞的存活率。葛海輝等[37]研究表明,蝦青素可抑制人源增生性瘢痕成纖維細胞的增殖并誘導其凋亡,減少膠原分泌,促進膠原酶解,從而有效地改善增生性瘢痕的發生和發展。

三、展 望

天然生物活性化合物相關的研究越來越受到廣大研究者們的關注。蝦青素因自身具有獨特的分子結構造就了其強大的生物活性,如抗炎、強效抗氧化、抗熱應激活性、抗腫瘤等,且化學合成的蝦青素在生物體內無累積毒性和遺傳毒性。眾多優勢使得蝦青素在目前已經發現的幾種天然類胡蘿卜素中脫穎而出,且被認為是能夠保護細胞、脂質和膜脂蛋白免受氧化損傷的最佳類胡蘿卜素之一。

蝦青素在人類健康事業研究中成為一大熱門,研究者們已在皮膚美容、創面愈合、心血管疾病、消化道疾病、內分泌疾病、神經退行性疾病和眼病等方面研究了其效用價值。本文總結了蝦青素在肝臟、肺臟、心肌和腎臟纖維化以及其他系統(血管平滑肌、腹膜、皮膚等)纖維化方面的作用,了解到其抗纖維化的機制主要與抑制成纖維細胞的增殖和遷移或者與抑制肌成纖維細胞的活化或促進其凋亡相關。此外,亦離不開其強大的抗氧化應激和抗炎作用。因此,作為綠色健康的生物活性化合物之一,蝦青素在抗纖維化領域中的前途是光明的。

目前,天然蝦青素已被制成膠囊、片劑、粉劑、顆粒、乳液、糖漿、油、軟凝膠、乳膏、生物質、能量飲料等劑型銷售于各行各業,涉獵食品、醫療、保健、畜牧業以及化妝品等領域。鑒于蝦青素強大的生物學功能,我們預想它可能是預防和共同治療多系統疾病的最有希望的候選者,相信未來會有更多研究者研制出最佳的蝦青素遞送系統來增加人體的最大生物利用度,并發掘蝦青素的其他潛在應用價值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。