奧拉西坦聯合丙戊酸鎂對老年腦卒中后癲癇的治療效果及氧化應激反應的作用研究*

劉鵬，文立楊，高國杰，李航，毛森林

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院 針灸六科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科，黑龍江 哈爾濱 150001）

腦卒中后癲癇是患者在腦卒中后發展的癲癇癥狀。腦卒中患者因腦血管突發疾病，導致腦部供血不足或腦部出血，造成腦細胞及腦組織出現缺血性及應激性損傷，引起腦神經元過度放電或不同步放電，誘發癲癇[1-2]。腦卒中后癲癇頻繁發作不僅加重腦組織損傷，導致認知障礙、意識喪失等神經功能障礙，而且疾病交替極易引起患者的精神和心理問題，是導致腦卒中后抑郁、致殘、致死的主因[3-4]。目前，藥物保守治療是《國際抗癲癇聯盟癲癇發作類型新分類（2017）》中推薦的首選方案[5]。丙戊酸鎂是臨床常用的一類苯巴比妥類廣譜抗癲癇藥，同時是新診斷特發性全面性癲癇的一線用藥，在肌痙攣發作、全身強直陣攣發作及失神發作中療效良好[6]。王娜等[7]研究表明，丙戊酸鎂應用于癲癇患者的治療，有助于降低患者的陽性與陰性癥狀量表評分，減輕神經功能損傷。奧拉西坦是吡拉西坦的類似物，對改善老年性癡呆和記憶障礙具有一定的療效[8]。張光宇等[9]研究報道，應用奧拉西坦治療腦卒中可有效改善患者的認知功能障礙。但目前上述2種藥物聯合治療老年腦卒中后癲癇的研究報道有限。本研究探討奧拉西坦聯合丙戊酸鎂對老年腦卒中后癲癇的治療效果及對氧化應激反應的作用，旨在為提高老年腦卒中后癲癇的整體療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究采用前瞻性、隨機、對照、單中心臨床研究方法設計。選取2021年8月—2022年9月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院收治的92例老年腦卒中后癲癇患者。納入標準：①腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]的診斷標準；②癲癇參考《國際抗癲癇聯盟癲癇發作類型新分類（2017）》[5]中癲癇的臨床診斷；③年齡≥ 60歲；④腦卒中發病前無狂躁、痙攣或癲癇發作史；⑤入院時體征穩定，無癲癇癥狀；⑥患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①顱腦外傷、顏面外傷；②腦卒中后失語、意識障礙；③精神病史；④顱內手術史（腦卒中取栓術除外）；⑤肝功能、腎功能嚴重損傷；⑥對研究藥物或成分過敏；⑦合并嚴重消化系統疾病，無法口服給藥。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 藥品與試劑

丙戊酸鎂緩釋片（規格：0.25 g，批準文號：國藥準字H20030537，湖南省湘中制藥有限公司），奧拉西坦膠囊（規格0.4 g，批準文號：國藥準字H20031033，石家莊石藥集團歐意藥業有限公司）。血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和過氧化脂質（lipid peroxidation, LPO）試劑盒均購自美國R&D Systems公司。

1.3 分組及治療方法

將92例老年腦卒中后癲癇患者隨機分為對照組與研究組，每組46例。對照組口服丙戊酸鎂緩釋片治療，0.25 g/次，2次/d；研究組在對照組基礎上聯合奧拉西坦治療，口服奧拉西坦膠囊0.8 g/次，3次/d。兩組均維持治療3個月。

1.4 觀察指標及療效判定

1.4.1 療效判定 以癲癇發作頻率和單次癲癇發作持續時間為主要療效評價標準。記錄患者治療前3個月與治療后3個月的癲癇發作頻率及單次癲癇發作持續時間（多次發作取均值）。

1.4.2 心理社會功能評價 采用日常活動能力評分（activities of daily living, ADL）[11]和韋氏智力量表中國修訂版（Wechsler adult intelligence scale-revised in china, WAIS-RC）[12]分別評估患者治療前與治療后3個月的日常活動能力及認知功能。ADL包括穿衣、洗澡等7項，滿分100分，分值越高表示日常生活功能越獨立；WAIS-RC包括語言能力、意象回路等4個維度，總分70～130分，分值越高表示認知功能越好。

1.4.3 氧化應激指標評價 治療前及治療后3個月分別采集患者空腹肘靜脈血3 mL，3 500 r/min離心12 min（離心半徑13.5 cm），取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測SOD和LPO水平，操作方法參考試劑盒說明書且檢測過程由同一醫師完成。

1.4.4 藥物毒性評價 監測患者治療期間的藥物不良反應，包括消化道反應（惡心、嘔吐、缺乏食欲等）、神經肌肉毒性（乏力、嗜睡、頭暈等）、肝損傷（天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、膽紅素等表達異常）。

1.4.5 療效穩定性評價 治療3個月后，通過電話隨訪的方式跟蹤隨訪6個月，記錄患者癲癇復發結局。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者性別、年齡、中風類型（腦梗死、腦出血）、癲癇類型（全身性強直陣攣性癲癇、復發性癲癇、簡單癲癇）比較，經χ2或t檢驗，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較 （n =46）

2.2 兩組患者治療前后癲癇發作頻率和單次癲癇發作持續時間比較

兩組患者治療前后癲癇發作頻率的差值、單次癲癇發作持續時間的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組均高于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后癲癇發作頻率差值、單次癲癇發作持續時間差值比較 （n =46，±s）

表2 兩組患者治療前后癲癇發作頻率差值、單次癲癇發作持續時間差值比較 （n =46，±s）

組別研究組對照組t 值P 值癲癇發作頻率差值/（次/月）1.73±0.39 1.16±0.32 7.663 0.001單次癲癇發作持續時間差值/（min/次）2.03±0.41 1.21±0.35 10.316 0.001

2.3 兩組患者治療前后心理社會功能評價比較

兩組患者治療前后ADL評分的差值、WAIS-RC評分的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組均高于對照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后ADL評分差值、WAIS-RC評分差值比較 （n =46，分，±s）

表3 兩組患者治療前后ADL評分差值、WAIS-RC評分差值比較 （n =46，分，±s）

組別研究組對照組t 值P 值ADL評分差值15.52±3.12 14.01±3.08 2.336 0.022 WAIS-RC評分差值16.54±4.67 12.29±3.91 4.733 0.001

2.4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

兩組患者治療前后血清SOD的差值、血清LPO的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組均高于對照組。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清SOD差值、血清LPO差值比較 （n =46，nmol/L，±s）

表4 兩組患者治療前后血清SOD差值、血清LPO差值比較 （n =46，nmol/L，±s）

組別研究組對照組t值P值SOD差值39.83±4.07 31.15±4.52 9.679 0.001 LPO差值22.34±5.09 17.18±3.56 5.634 0.001

2.5 安全性評價

兩組患者的不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.383，P=0.536）。見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較 [n =46，例（%）]

2.6 療效穩定性評價

截至隨訪結束，對照組復發16例（34.78%），研究組復發7例（15.22%），兩組復發率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.696，P=0.030），研究組復發率低于對照組。

3 討論

腦卒中后癲癇是腦卒中后常見的并發癥之一，FERREIRA-ATUESTA等[13]在缺血性中風后癲癇發作患者的大樣本研究中發現（樣本量：4 229例中風后癲癇發作，平均年齡71歲），僅患有嚴重中風、位于大腦后動脈區域梗死及由大動脈引起的中風患者發生急性癥狀性癲癇發作的風險較高；而動脈粥樣硬化、小血管閉塞等引起的中風帶來癥狀性癲癇發作的風險很小，且中風后癲癇的發作與腦電圖檢查結果無獨立相關性。同時，現階段針對腦卒中后癲癇的病理機制尚未明確，因此臨床實踐中的治療決策仍以腦卒中后因腦細胞或組織損傷誘發神經元異常放電的特征作為切入點，依據常規抗癲癇治療方案控制病情，以期降低腦卒中后癲癇患者的發作頻率，進而達到理想的治療效果。

本研究選擇奧拉西坦聯合丙戊酸鎂作為腦卒中后癲癇的治療方案，結果發現，研究組治療后癲癇發作頻率更低，單次癲癇發作持續時間更短，隨訪期間的癲癇復發率更低，提示奧拉西坦聯合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，更有助于提升抗癲癇效果。研究分析，丙戊酸鎂的抗癲癇機制與抑制谷氨酸釋放、調節鈣離子通道及增加抗抑制性遞質的作用有關。SEARS等[14]研究證實，谷氨酸在神經元之間傳遞信號時，可引起過度興奮，導致癲癇發作。而丙戊酸鎂作為鎂類抗癲癇藥物，可抑制鈣通道和調節谷氨酸轉運體，進而抑制谷氨酸的釋放，有助于減少興奮性神經遞質谷氨酸的釋放，調節神經元信號，抑制癲癇的發作[15-16]。此外，γ-氨基丁酸是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，可以抑制神經元的興奮性，從而發揮抗癲癇作用[17]。丙戊酸鎂具有增強全腦或神經末梢γ-氨基丁酸的作用，從而抑制癲癇發作[18]。奧拉西坦輔助丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，在通過抑制谷氨酸釋放、調節Na+/K+信號等途徑強化抗癲癇效果的同時[19-20]，對患者認知功能及氧化應激的作用更為顯著。本研究發現，研究組治療后WAIS-RC評分更高，且SOD更高，LPO更低，提示奧拉西坦聯合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，更有助于改善患者認知功能，減輕氧化應激損傷。有研究發現，奧拉西坦透過血腦屏障后主要分布在中隔區、海馬區、皮層及紋狀體，可通過對中樞網狀結構的擬膽堿作用，提高乙酰膽堿的釋放，抑制脯氨酸內肽酶作用于記憶相關的神經肽，改善認知功能[21]。同時，奧拉西坦可激活腺苷酸激酶提高腦區的三磷酸腺苷水平，為大腦中蛋白質及核酸的合成提供充足的能量，提高大腦的攝氧功能，降低應激性損傷[22-23]。本研究在丙戊酸鎂治療基礎上聯合使用奧拉西坦，并未增加藥物毒性，提示奧拉西坦聯合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，安全性良好。研究分析可能與奧拉西坦的藥代動力學良好有關。

綜上所述，奧拉西坦聯合丙戊酸鎂治療老年腦卒中后癲癇，有助于提升抗癲癇效果，改善患者認知功能，減輕氧化應激損傷，且安全性良好。