膿毒癥相關急性腎損傷的中醫(yī)證型與預后的相關性研究?

曾瑞峰 賴 芳 高益銳 陳 瑞 陳國聰 楊蘇儀 黃 威 李 俊，3△

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院，廣東省中醫(yī)急癥研究重點實驗室，廣東 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

膿毒癥（Spesis）是以患者對感染的失控反應為特征的危及生命的綜合征［1］。國外數(shù)據(jù)顯示，近年膿毒癥的發(fā)病增長率為8.7%，導致總體醫(yī)療支出驟增［2-3］。我國膿毒癥相關急性腎損傷（SA-AKI）的發(fā)病率為48.1%，死亡率為55%［4］。SA-AKI 被證實是與死亡率獨立相關的并發(fā)癥［5］。2017 年，專家根據(jù)腎損傷持續(xù)時間是否超過48 h，進一步將AKI分為“短暫性”或“持續(xù)性”［6］，持續(xù)性SA-AKI 有著更嚴重疾病危重程度和死亡率［7］。古代中醫(yī)學沒有對膿毒癥的詳細描述，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床癥狀和特征，將膿毒癥歸為“外感熱病”“脫證”“厥證”等范疇，并以熱、毒、瘀、虛辨證論治［8-9］，而研究證明急性虛證患者病情更加危重［10］。結(jié)合急性虛證與持續(xù)性SA-AKI 均有更差預后的特點，我們探討此類患者中醫(yī)證型與預后的相關性，以為SA-AKI中醫(yī)治療策略提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標準：感染或疑似感染的患者，且SOFA 評分較基線上升≥2 分［11］。AKI 診斷標準：在48 h 內(nèi)血清肌酐（Cr）上升≥26.5 μmol/L；已知或假定腎功能損害發(fā)生在7 d 之內(nèi)，Cr 上升至≥基礎值的1.5倍；尿量＜0.5 mL（/kg·h），持續(xù)6 h；若急性腎損傷持續(xù)時間≥48 h，則為持續(xù)性；若急性腎損傷持續(xù)時間＜48 h，則為短暫性［6］。中醫(yī)辨證分型根據(jù)四證四法進行［9］，包括：毒熱證、腑氣不通證、血瘀證和急性虛證。結(jié)合病歷資料辨證特征，由兩位副高級職稱以上的醫(yī)師協(xié)定判斷分型。納入標準：年齡≥18 歲；符合膿毒癥3.0 和AKI 診斷標準。排除標準：既往有各種腎臟相關疾病者；導致急性腎損傷的非感染性因素者；住院時間＜48 h 者；資料嚴重缺失者。本研究嚴格遵循《赫爾辛基宣言》中人體醫(yī)學研究的倫理原則，并經(jīng)廣東省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：YE2021-149-01）。

1.2 臨床資料 本研究采用回顧性橫斷面觀察性研究方法，病例來源于2018 年6 月至2023 年5 月在廣東省中醫(yī)院大德路總院急診科留觀病區(qū)和綜合病區(qū)住院的SA-AKI 患者，從病歷系統(tǒng)中檢索并獲取相關資料。

1.3 研究方法 臨床資料收集：記錄患者入院時的中醫(yī)臨床四診信息、一般情況、基本生命體征、感染部位、基礎疾病病史等一般情況。數(shù)據(jù)缺失值的處理：由于本研究為回顧性研究，可能造成數(shù)據(jù)缺失，對于客觀數(shù)據(jù)如電子病歷無法溯源則追溯紙質(zhì)病歷，若仍無法溯源則考慮剔除含缺失值的個案；對于主觀數(shù)據(jù)，取最接近評價時間點的最差值作為評分依據(jù)，并通過電話隨訪予以溯源。因本研究的疾病為臨床急危重癥，對于因死亡導致的數(shù)據(jù)缺失值不在此處理范疇。

1.4 療效標準 主要評價指標：生存分析以28 d 為觀察終點，觀察28 d 生存率。次要療效指標：實驗室指標；序貫器官衰竭評估（SOFA）評分、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0 統(tǒng)計處理。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗或Fisher 確切檢驗法。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，不符合正態(tài)分布的資料則以M（QL，QU）表示。兩組間比較，符合正態(tài)分布、方差齊（齊性檢驗α=0.10）采用t檢驗，不符合則采用非參數(shù)檢驗。采用Cox 比例風險模型評估相關指標與28 d 生存率，進行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 見表1。共納入160 例患者，其中男性74 例，女性86 例，平均年齡（74.31±13.89）歲。感染灶方面，肺部100 例（62.5%），泌尿道35 例（21.9%），消化道11 例（6.9%），腹腔15 例（9.4%），血行感染2 例（1.3%），其他6 例（3.8%）。基礎合并高血壓病89 例（55.6%），糖尿病52 例（32.5%），冠心病36 例（22.5%），急性心力衰竭20 例（12.5%），慢性肺病18 例（11.2%），肝病8 例（5.0%），慢性腎病2 例（1.2%），免疫性疾病7例（4.4%），腫瘤36 例（22.5%），腦血管意外21 例（13.1%）。其中急性虛證占比最多（82 例，51.2%），其次為毒熱證（18.8%）、腑實證（16.9%）、血瘀證（13.8%），各證型之間的一般資料對比差別不具有統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 SA-AKI患者臨床資料比較

2.2 SA-AKI 患者的生存分析 見表2、表3。單變量回歸分析考察所有可能相關指標與28 d 死亡的關系，結(jié)果提示持續(xù)性SA-AKI 相對于短暫性SA-AKI 患者，發(fā)生死亡的風險增加［OR=2.070，95%CI（1.042-4.109）］；急性虛證［OR=2.047，95%CI（1.065-3.935）］、KDIGO分期［2 期OR=2.575，95%CI（1.114-5.952）；3 期OR=2.853，95%CI（1.034-7.875）］患者同樣具有更高的死亡風險（詳見表2）。根據(jù)年齡、性別、SA-AKI 分型對Logistic 回歸模型的生存分析進行調(diào)整，KDIGO 分期、急性虛證患者同樣具有更高的死亡風險（詳見表3）。

表2 SA-AKI患者28 d死亡的單因素分析［M（QL，QU）］

表3 SA-AKI患者28 d死亡危險因素的回歸分析

2.3 生存分析 運用Kaplan-Meier 生存分析比較短暫性SA-AKI、持續(xù)性SA-AKI 與28 d 死亡的關系，分別是27.4%和43.9%。短暫性SA-AKI 患者的平均生存時間為22.323 d［95%CI（19.906-24.739）］，比持續(xù)性SA-AKI 患者［20.092 d，95%CI（18.126-22.057）］的平均時間長。用Log rank 法對兩組患者生存分布的差異進行檢驗，結(jié)果不具有統(tǒng)計學意義（χ2= 3.309，P=0.069），見圖1A。運用同樣的方法比較急性虛證與非急性虛證患者，28 d死亡率分別是45.1%和29.5%。急性虛證患者平均生存時間為19.395 d［95%CI（17.188-21.602）］，比非急性虛證患者［22.557 d，95%CI（20.474-24.640）］的平均時間短。用Log rank 法檢查差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.496，P=0.034），見圖1B。納入年齡、性別、SA-AKI 分型、KDIGO 分期、是否急性虛證的COX 生存回歸分析，獲得的回歸方程具有統(tǒng)計學意義（χ2=13.305，P=0.038），且提示急性虛證為獨立危險因素［OR=0.558，95%CI（0.347-0.995），P=0.048］，詳見表2。

圖1 SA-AKI 28 d生存的生存曲線分析

3 討 論

持續(xù)性SA-AKI、急性虛證患者病情更重，治療上應注重全程扶正。本研究表明，28 d死亡的患者中，持續(xù)性SA-AKI 患者占比高，且差異具有統(tǒng)計學意義，此結(jié)果與國外學者認為持續(xù)性SA-AKI 患者病情更危重相符［7］。運用Cox 比例風險模型進行生存分析提示，急性虛證患者28 d 內(nèi)生存率僅為非急性虛證患者的0.558 倍；Kaplan-Meier 生存分析表明急性虛證是死亡的危險因素，因此急性虛證同樣存在病情較其他3 個證型危重的特點。

筆者認為“急性虛證”貫穿膿毒癥全程［12］。急性虛證的SA-AKI 由于其是體虛外感，發(fā)病時病情危重程度較其他證型嚴重，而且由于其本身正虛，抗御外邪能力不足，導致病程遷延不愈而致腎臟功能發(fā)生持續(xù)性損傷，不利于膿毒癥患者的預后。故對于急性虛證SA-AKI 來說，一旦發(fā)展成持續(xù)性SA-AKI，預后則更差。因此，對于SA-AKI 更應注重全程扶正，一方面可促進臟器功能的修復，另一方面可增強自身正氣抗御邪氣。補虛法可通過免疫調(diào)節(jié)從而改善膿毒癥的預后［13］，臨床與動物試驗也支持這一觀點［14-15］。

扶正過程應注重溫補陽氣，輔以活血化瘀、行氣通腑。現(xiàn)在中醫(yī)學家認為，當機體處于休克或者休克前期時候，會優(yōu)先保證心、腦等重要器官的灌注，而減少皮膚、腎臟等器官的灌注，會出現(xiàn)四肢逆冷、冷汗淋漓、面赤唇紫、舌淡或紫、脈微欲絕等癥狀，當屬陽氣虛衰，心胸陽氣不振，氣不能行血而出現(xiàn)血不行，血不行則不能榮于四末，組織供氧減少而出現(xiàn)乳酸生成增多。故對于SA-AKI 的急性虛證患者，則應重視溫補陽氣。目前也有研究證明回陽救逆的中醫(yī)湯劑治療膿毒癥患者，具有增加心排血量、降低心肌耗氧以及降低乳酸水平的作用［14］。

此外，對于SA-AKI 的中西醫(yī)結(jié)合治療，需輔以活血化瘀、行氣通腑。現(xiàn)代的基礎實驗及臨床研究中，活血化瘀、行氣通腑法均已被證明對膿毒癥本身的綜合救治有正面的作用，而在SA-AKI 的治療中具有抑制炎性因子，改善循環(huán)、呼吸功能，降低死亡率的作用［16-18］。

本研究存在不足與局限性：本研究排除了住院時間不足48 h 時或48 h 內(nèi)死亡的患者，以及腎臟相關疾病的患者，這部分患者往往入院時基礎情況更差，可能與急性虛證的證治具有一定的相關性，可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究為單中心試驗，納入人群以老年、基礎病多為特點，結(jié)論可能不能完全代表其他狀態(tài)的患者；本研究采用的中醫(yī)辨證分型可能存在一定的誤差，影響結(jié)果的外推性。

持續(xù)性SA-AKI 與急性虛證的SA-AKI 具有疾病嚴重程度及病死率更高的特點。正虛是SA-AKI 的重要病機，無論是何種中醫(yī)證型的SA-AKI，都需注重早期扶正。對于SA-AKI 的急性虛證患者來說，應注重早期扶正、全程扶正，應溫補陽氣，促進組織的灌注；輔以活血化瘀、行氣通腑，促進代謝廢物排出，以減少向持續(xù)性SA-AKI發(fā)展的比例，降低死亡率。