經皮穴位電刺激對老年肝癌患者術后早期認知功能障礙及血清相關炎癥因子的影響?

戴 敏 楊子昌 胡瑞霖 李倩倩 易劍敏 虞 琦

（南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330052）

全麻是臨床較常應用的一種麻醉方法，其鎮靜鎮痛效果較好，但術后可能發生多種并發癥。術后認知功能障礙（POCD）是全麻術后較常發生的并發癥之一，該并發癥是術后出現的中樞神經功能改變，主要表現為焦慮、精神錯亂、人格改變、記憶受損等。在圍術期如果不及時進行干預，則會延長患者術后康復時間，增加其他并發癥發生風險，甚至還可能影響患者出院后的生活質量［1］。臨床對于POCD 的發病機制尚未完全明確，但普遍認為其發生與術中腦氧代謝異常以及圍術期炎癥反應有關。肝部分切除術是臨床治療原發性肝癌的主要手段，該術式對機體的創傷較大，尤其是老年患者多存在營養不良、電解質及酸堿平衡紊亂等問題，所以更易發生POCD［2］。因此，如何預防老年肝癌患者術后POCD 的發生成為臨床麻醉醫師面臨的一個重要課題。

POCD 在中醫學中屬“癡證”“譫妄”范疇，可由痰濁、熱邪、濕邪、血瘀等上擾心神所致，也可由心神失養、正氣虛衰所致［3］。五行學說認為，心主神志，經絡或臟腑之火邪內盛，則會擾亂心神，發為神志異常。POCD 病變在腦，治療原則應以醒腦開竅、通絡啟閉、健腦益智為主。有學者將中醫經絡學與經皮神經電刺激療法相結合，研發出了經皮穴位電刺激（TEAS）。TEAS 可通過治療時產生的“得氣”感激活大腦認知領域，改善腦功能。現代研究認為TEAS 在減輕炎癥反應、鎮痛、保護腦功能方面有確切作用［4］。但TEAS 在老年肝癌患者中是否可預防POCD 的發生尚無報道。本研究旨在通過前瞻性雙盲隨機實驗研究明確TEAS對老年肝癌手術患者的腦保護作用，以期為臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：受教育年限≥6 年，能理解并簽署知情同意書；年齡60～75歲，美國麻醉師協會分級Ⅰ～Ⅲ級；擇期行右半肝切除術；認知功能及精神狀態正常，有正常的溝通交流能力；既往無腹部手術病史，術前未進行介入或射頻消融治療；術前child-pugh評分A級；手術由同一主刀醫生操作。排除標準：術前簡易精神量表（MMSE）評分＜20 分（小學），＜22 分（中學/中專），＜24 分（大專及以上）；既往有神經及精神疾病、聽力視力受損、智力缺陷、腦出血、中風后遺癥、肝腎功能不全、重度COPD 病史者；局部（穴位處）皮膚受損、感染者；患有其他可能會影響結果觀察的疾病或并發癥者。剔除標準：未按照規定完成治療者；術中或術后死亡；術中大出血的患者；中途退出者。

1.2 臨床資料 選取我院在2020 年3 月至2022 年3月收治的行肝部分切除術的老年肝癌患者，共100例，隨機分為TEAS 組和對照組。其中TEAS 組男性27 例，女性23 例；平均年齡（68.72±3.05）歲；體重指數（23.05±2.44）kg/m2；受教育程度為初中及以下24例，高中及中專20 例，大專及以上6 例。對照組男性25 例，女性25 例；平均年齡（67.86±4.43）歲；體重指數（22.88±2.36）kg/m2；受教育程度為初中及以下20 例，高中及中專26 例，大專及以上4 例。組間基線資料情況接近（P＞0.05）。倫理審批號：（2022）CDYFYYLK（08-021）。

1.3 治療方法 所有患者手術前12 h 禁食、禁飲。入室后行橈動脈、中心靜脈穿刺置管。靜注咪達唑侖（0.05 mg/kg）+舒芬太尼（0.3 μg/kg）+順阿曲庫（0.15 mg/kg）+丙泊酚（1.5 mg/kg）進行麻醉誘導。超聲引導下，使用0.4%羅哌卡因阻滯雙側腹橫肌平面阻滯（每側20 mL）。手術過程中持續體溫監測、有創動脈監測，維持BIS（40～60）、呼氣末二氧化碳（35～45 mmHg，1 mmHg ≈0.133 kPa）、潮氣量（6～8 mL/kg）、PEEP（5～10 cmH2O，1 cmH2O ≈0.1 kPa）穩定。術中靜脈輸注瑞芬太尼3～10 μg/（kg·h）和丙泊酚3～6 mg/（kg·h），切皮時靜脈注射舒芬太尼10 μg，間斷注射順阿曲庫銨5 mg 維持肌松，根據麻醉深度調整丙泊酚和瑞芬太尼用量，維持BIS 值40～60，盡可能減少血流動力學波動，血壓波動不超過20%，停用所有麻醉藥物，同時靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg 和托烷司瓊5 mg。術畢送入PACU，并使用靜脈鎮痛泵（舒芬太尼+氟比洛芬酯）。TEAS組在麻醉誘導前30 min 開始至術畢進行TEAS，選取百會、合谷、足三里、三陰交4 個穴位，儀器選用LH 402 韓式經皮穴位刺激儀（疏密波，2～100 Hz），初始強度1 mA，之后逐漸增加強度到8～12 mA，以患者能耐受為度。手術過程中持續給予TEAS 刺激（強度不變），切口縫合完畢時停止刺激。TEAS 由專業的中醫科醫師配合完成。對照組在麻醉誘導前30 min 連接電針儀，不行電流刺激。

1.4 觀察指標 1）記錄兩組的圍術期指標，包括手術時間、術中出血量、麻醉時間、麻醉藥物劑量、輸液量。術后24 h，使用疼痛視覺模擬評分（VAS）對患者進行疼痛程度評估（0～10 分），得分越高疼痛越嚴重。2）觀察患者術后POCD 發生情況。由1 名不知情麻醉護師通過MMSE 評分予以判定：MMSE 評分較術前減少≥2分即為POCD。3）術前及術后1 d 分別采集患者的空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清S-100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.5 統計學處理 應用SPSS26.0 統計軟件。計量資料（±s）表示，采用t檢驗或方差分析進行比較，計數資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗或Fisher's精確檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組圍術期指標及術后24 h 疼痛程度比較 見表1。在手術時間、術中出血量、麻醉時間、輸液量、尿量、術后24 h VAS 評分方面，組間差異未見統計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，TEAS 組的丙泊酚用量、瑞芬太尼用量均明顯更少（P＜0.05）。

表1 兩組圍術期指標及術后24 h疼痛程度比較（±s）

表1 兩組圍術期指標及術后24 h疼痛程度比較（±s）

注：與對照組比較，△P ＜0.05。下同。

組別n TEAS組對照組50 50手術時間（min）143.43±7.72 144.96±9.47麻醉時間（min）175.69±9.27 172.86±10.39術中出血量（mL）310.82±26.59 308.43±30.22丙泊酚用量（mg）522.93±20.36△瑞芬太尼用量（μg）735.68±50.78△548.46±36.74 766.21±76.92輸液量（mL）1214.85±78.76 1209.78±91.00尿量（mL）184.54±10.63 180.92±18.87術后24 h VAS評分3.10±0.31 3.14±0.29

2.2 兩組手術前后MMSE 評分比較 見表2。與術前1 d 相比，兩組術后1、3、7 d 的MMSE 評分均明顯降低（P＜0.05），并且TEAS 組術后1、3、7 d 的MMSE 評分均顯著高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組手術前后MMSE評分比較（分，±s）

表2 兩組手術前后MMSE評分比較（分，±s）

注：與本組術前1 d 比較，?P ＜0.05；與對照組同時期比較，△P ＜0.05。下同。

組 別TEAS 組對照組n 50 50術前1 d 26.26±4.05 27.05±3.39術后1 d 23.07±2.31*△21.54±3.03*術后3 d 22.68±2.57*△20.92±2.42*術后7 d 24.07±3.01*△22.26±2.54*

2.3 兩組POCD 發生率比較 見表3。TEAS 組的POCD總發生率明顯比對照組更低（P＜0.05）。

表3 兩組POCD發生率比較（n）

2.4 兩組血清S-100β、NSE、IL-6 及TNF-α 水平比較 見表4。與術前1 d 相比，兩組患者術后1 d 的血清S-100β、NSE、IL-6 及TNF-α 水平均顯著升高（P＜0.05）。與對照組相比，TEAS 組術后1 d 的血清S-100β、NSE、IL-6及TNF-α水平明顯更低（P＜0.05）。

表4 兩組血清S-100β、NSE、IL-6及TNF-α水平比較（±s）

表4 兩組血清S-100β、NSE、IL-6及TNF-α水平比較（±s）

組 別TEAS組（n=50）對照組（n=50）時間術前1 d術后1 d術前1 d術后1 d S-100β（μg/L）0.38±0.12 0.57±0.12*△0.36±0.15 0.96±0.14*NSE（μg/L）15.82±1.54 20.78±3.22*△16.10±1.36 24.57±6.38*IL-6（ng/L）19.77±3.25 26.33±3.90*△20.09±4.17 29.64±3.71*TNF-α（ng/L）43.47±3.34 51.11±5.97*△42.96±4.57 52.87±4.60*

2.5 兩組不良反應比較 TEAS 組術后發生惡心嘔吐1例，心動過緩1例，寒戰1例，總發生率為6.00%，對照組術后發生惡心嘔吐6 例，心動過緩2 例，寒戰2 例，總發生率為20.00%，TEAS 組不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05）

3 討 論

POCD 的發生與圍術期炎癥反應密切相關，特別是右半肝切除等創傷較大的手術，手術引起的應激反應使得外周炎癥因子被大量釋放，引起外周炎性反應，外周炎性反應可直接或間接激活中樞神經膠質細胞釋放炎性因子，進而誘發中樞神經系統炎性反應，損傷認知功能［5］。中醫學中并無此病的明確記載，POCD早期譫妄在中醫學中被歸為“癲狂”范疇?！鹅`樞經》有記載“癲疾始生，先不樂，甚作極，已而煩心；狂始發，少臥、不饑，善罵，日夜不休”。腎為先天之本、精血之源，主骨生髓，髓通于腦，腦則為髓之海、元神之府，司一切生命活動。年老者，腎精衰退，髓海虛空，氣血不足，生化之源不足，則填充化髓有礙，腦失濡養，而表現為癡呆、健忘等癥［6］。手術創傷極大，耗損氣血，氣隨血脫，患者術后氣血俱虛，腦失所養。另外，術中出血形成的“瘀血”可使瘀血阻絡，經脈不暢，神志失用。

NSE 和S-100β 蛋白分別為神經膠質細胞和神經元細胞結構破壞后的成分，釋放入血及腦脊液后，通過測定其濃度變化即可在一定程度上反映腦損傷嚴重程度。在腦缺血過程中，多種蛋白質及酶均會發生改變，NSE 通常在腦缺血損傷發生后24 h 顯著升高并達到高峰，S-100β 通常在發病8 h 開始升高，48～96 h達到高峰，二者在腦損傷后達到高峰期的時間不同，再加上二者在腦組織中的分布不同，所以臨床常將二者結合應用以反映神經元及神經膠質細胞損害情況［7-8］。本研究結果顯示，行右半肝切除術的兩組患者，術后1 d 的血清S-100β、NSE 水平均明顯升高，這提示手術創傷及麻醉造成的應激反應可能造成了不同程度的腦損傷。IL-6、TNF-α 是創傷后炎癥反應敏感指標，可評價炎癥的嚴重程度，也是臨床研究應用較多的炎癥因子。在本研究中，兩組術后1 d 的血清IL-6、TNF-α 均較術前顯著上升，這與相關報道［9］結論相符。上述結果表明老年肝癌患者術后可能出現了不同程度的腦損傷，肝癌手術過程中如何找到降低NSE、S100β 蛋白、IL-6 和TNF-α 水平的手段，是麻醉管理的重要研究方向。

TEAS 為經皮電刺激神經療法與傳統中醫針刺相結合的一種新型療法，能夠激發經絡之氣，從而達到治療目的。TEAS的鎮痛作用已得到了臨床的廣泛認可，現有證據顯示針刺輔助麻醉可增強麻醉效果，減少麻醉藥物應用劑量［10-11］。本次研究結果也顯示，TEAS組的麻醉藥物丙泊酚及瑞芬太尼用量均比對照組更少，這與楊靜等［12］報道相符，表明在肝癌術中輔助應用TEAS 可有效發揮鎮痛作用，從而減少麻醉藥物用量，這有助于節省患者的醫療費用。中醫認為不通則痛，即氣血受阻，產生瘀滯、郁結等病變，發于經絡、臟腑而表現為局部疼痛［13］。中醫針灸治療痛證由來已久，TEAS通過穴位刺激可疏通經絡、行氣活血，改善病灶局部氣血運行，使得經絡通暢、臟腑陰陽平衡。從現代研究角度來看，TEAS的穴位刺激信號傳入中樞系統后，繼發從脊髓、腦干到達各層次的諸多神經元活動，激活機體自身止痛系統，促使機體釋放大量的鎮痛物質，從而產生止痛效應。但本研究結果顯示兩組患者術后24 h 的VAS 評分差異并無統計學意義，這與張妍等［14］報道結論不符，其原因可能是老年患者對TEAS刺激的耐受力存在差異，但這并不能否定TEAS 的鎮痛作用。

在認識功能方面，本研究結果顯示兩組術后各時間點的MMSE 評分均下降，反映出認知功能受損在老年肝癌患者術后較為多見。兩組對比顯示，TEAS組術后1 d、3 d 及7 d 的MMSE 評分均比對照組更高，并且TEAS 組的POCD 總發生率明顯比對照組更低。這一結果表明TEAS 有助于減輕手術及麻醉造成的認知功能損傷，降低POCD 發生風險，這與尹正錄等［15］報道相符。這可能是因為術中全程給予TEAS 刺激，能夠讓機體處于應激狀態，促進腦部供血供氧，從而對腦組織發揮較好的保護作用。百會穴為人體督脈經絡之重要穴道，百脈之會，貫達全身。頭為諸陽之會，百脈之宗，百會穴為各經脈氣匯聚之處，可通達陰陽脈絡、聯貫周身經穴，與腦密切相關，是調節大腦功能的要穴。刺激百會穴可增強海馬神經元表達，抑制神經元凋亡、壞死，有利于保護大腦的記憶及學習功能。足三里為足陽明胃經之主穴，具有調理脾胃、通經活絡、補中益氣、祛邪扶正之功效，刺激足三里穴可明顯激活大腦顳葉部位，對于改善學習記憶功能、精神情志狀態有積極作用［16］。三陰交穴為足太陰脾經、足少陰腎經、足厥陰肝經交匯之處，具有健脾益血、調補肝腎、安神助眠之功效。針刺三陰交穴可對大腦特定區域的葡萄糖代謝效率進行調控，從而起到調節腦功能的效果［17］。依據“醒腦開竅”的取穴原則，選取百會穴、合谷穴、足三里和三陰交配伍，諸穴齊用，共奏開竅醒神、聰腦益智之功，切中本病之病機。持續刺激上述穴位可降低腦組織氧代謝，改善腦功能［18］。

血清學指標檢測顯示，相比對照組，TEAS 組術后的NSE、S100β 蛋白、IL-6和TNF-α 水平明顯更低。這提示TEAS 可能具有減輕炎癥反應和腦保護作用。其作用機制可能為：針刺使感覺傳入神經被激活，腦干中間神經元收到信號后進行信息整合，再經傳出神經傳到各通路對免疫炎性反應進行抑制，最終起到抗炎效果［19］。TEAS 有助于減少術后認知功能損傷，這可能與TEAS 能抑制炎癥反應、改善腦氧代謝有關［20］。在不良反應方面，本研究結果顯示TEAS 組的不良反應總發生率顯著低于對照組，這可能與TEAS 減少了麻醉藥物用量有關。

綜上所述，在老年肝癌患者術中行TEAS 治療，可發揮鎮痛作用，同時降低炎癥因子水平，減輕腦損傷，降低POCD 的發生，有利于患者的術后康復。但麻醉及手術影響患者認知功能的因素較多，TEAS對術后早期認知功能的作用機制還有待更大樣本量的多中心研究予以驗證。