加味宣白承氣湯對慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-21、CTRP-9和IL-33的影響?

陳文思 馮 超 李春盈

（海南省中醫院，海南 海口 570203）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床常見呼吸系統疾病，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者以通氣障礙、咯痰和咳嗽為主要表現［1］。流行病學研究顯示［2］，近年來AECOPD 的發病率呈逐漸升高趨勢，國內發病率約8.4%。氣道慢性炎癥的持續激活是AE?COPD 的核心病理機制。現代醫學針對AECOPD 患者多采用對癥干預和抑制氣道炎癥的治療方式［3］。中醫學認為AECOPD屬于“肺脹”范疇，其病位在肺，治療應以降逆平喘和化痰為主［4］。白細胞介素-21（IL-21）和白細胞介素-33（IL-33）是新近發現的炎癥因子，在AECOPD 患者中表達上調［5］。C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9（CTRP-9）是參與抗炎的重要因子，在氣道炎癥加重后表達上調［6］。宣白承氣湯出自《溫病條辨》，具有宣降肺氣之效，且現代藥理學研究證實，宣白承氣湯可調節機體免疫應答及炎癥反應［7］。然而現階段，加味宣白承氣湯是否可通過調節AECOPD患者免疫炎癥達到促進病情轉歸的研究未見報道。本次研究納入120 例AECOPD 患者作為研究對象，采用加味宣白承氣湯進行治療，旨在觀察加味宣白承氣湯治療AECO?PD 的療效及明確其對免疫炎癥的改善作用，進而為后續臨床治療開展提供新思路。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：西醫診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中相關診斷標準且處于急性加重期者［8］；符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］中“肺脹”急性加重期主癥，辨證為痰熱壅肺證；不存在嚴重的COPD 并發癥；依從性好，按要求復查；患者自愿簽署知情同意書。排除標準：合并認知功能障礙者；對本次試驗藥物過敏者；合并有肺癌、肺結核、嚴重支氣管擴張并出血者；合并嚴重泌尿系統、消化系統、心腦血管疾病者。

1.2 臨床資料 選取2020 年1 月至2022 年6 月我院收治的120 例AECOPD 患者，采用隨機數字表法分為研究組與對照組各60 例。研究組男性31 例，女性29例；年齡61～82 歲，平均（67.56±6.32）歲；GOLD 分級2級46 例，3 級10 例，4 級4 例；病程2～12 年，平均（7.32±1.21）年；急性加重期病程7～10 d。對照組男性32 例，女性28 例；年齡58～81 歲，平均（67.61±6.21）歲；GOLD分級2 級46 例，3 級7 例，4 級7 例；病程3～11 年，平均（7.21±1.31）年；急性加重期病程7～10 d。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理學委員會審核通過。

1.3 治療方法 兩組患者治療前均給予常規的飲食指導、健康教育和吸氧（1～2 L/min，8 h/d）及抗生素等基礎治療。對照組采用常規治療：口服茶堿緩釋片（上海北杰集團關東藥業有限公司，國藥準字H22022149，規格0.1 g），每次0.1 g，每日2次；沙美特羅替卡松粉吸入劑（湖北億禾佳醫藥有限公司，國藥準字H20150324，50 μg/250 μg/泡）50/500 μg，每日2 吸。研究組在此基礎上采用加味宣白承氣湯治療，組方：葶藶子30 g，生石膏30 g，生大黃10 g，瓜蔞皮15 g，杏仁15 g。每日1劑，水煎分早晚服用。兩組患者均連續治療9周。

1.4 觀察指標 1）肺功能檢查：分別于治療前后對患者肺功能進行檢查，由同一名呼吸科醫師指導患者進行測量。記錄指標包括：用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣量（FEV1）、FEV1/FVC%。2）采用6 min 步行試驗（6MWT）對患者治療前后運動耐力進行評估。3）中醫證候積分：對患者氣短、自汗、咳嗽和喘息等癥狀進行評估，分值為0、1、2、3 分，得分越高代表癥狀越嚴重。4）血清指標檢查：分別于患者治療前后清晨采集空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 低速離心10 min，靜置20 min分離上清，采用ELISA 法檢查IL-21、CTRP-9和IL-33的表達，操作嚴格按照試劑盒說明進行。

1.5 療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］對兩組患者臨床療效進行評估。顯效：受試者臨床癥狀積分降低≥70%。有效：受試者臨床癥狀積分降低≥30%，＜70%。無效：患者癥狀積分降低＜30%，或癥狀惡化。

1.6 統計學處理 應用SPSS20.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較獨立樣本t檢驗；計數資料以“n、%”表示，組間比較采用χ2分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。研究組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較 見表2。治療后，兩組FVC、FEV1、FEV1/FVC 均顯著高于治療前（P＜0.05），研究組各項指標均高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別研究組（n=60）對照組（n=60）時間治療前治療后治療前治療后FVC（L）2.21±0.24 3.87±0.18*△2.17±0.27 3.12±0.21*FEV1（L）1.47±0.18 2.01±0.16*△1.45±0.22 1.76±0.18*FEV1/FVC（%）57.53±6.43 68.54±7.25*△57.65±6.54 62.45±7.31*

2.3 兩組治療前后中醫證候積分和6MWT 比較 見表3。治療后，兩組中醫證候積分和6MWT 均較治療前顯著改善（P＜0.05），研究組改善較對照組明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫證候積分和6MWT比較（±s）

表3 兩組治療前后中醫證候積分和6MWT比較（±s）

組 別研究組（n=60）對照組（n=60）時間治療前治療后治療前治療后中醫證候積分（分）13.87±1.42 5.52±1.32*△13.54±1.38 9.54±1.21*6MWT（m）369.54±22.12 484.45±27.54*△363.54±23.12 432.12±26.45*

2.4 兩組治療前后IL-21、CTRP-9、IL-33水平比較 見表4。治療后兩組患者IL-21、CTRP-9、IL-33 水平均低于治療前（P＜0.05），研究組IL-21、CTRP-9、IL-33水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后IL-21、CTRP-9、IL-33水平比較（±s）

表4 兩組治療前后IL-21、CTRP-9、IL-33水平比較（±s）

組 別研究組（n=60）對照組（n=60）時間治療前治療后治療前治療后IL-21（pg/mL）1 451.31±122.12 585.45±65.45*△1 436.45±123.54 985.45±87.31*CTRP-9（ng/mL）131.56±10.87 56.54±7.35*△129.45±9.65 85.65±6.45*IL-33（ng/mL）210.12±16.54 121.12±10.64*△208.54±16.45 163.54±11.12*

3 討 論

AECOPD 是臨床常見的以氣流受限為主要特征的呼吸系統疾病。控制患者臨床癥狀和改善肺功能是現階段AECOPD 患者治療的首要目標［10-11］。現代醫學治療AECOPD 的優勢在于低流量吸氧配合藥物可有效控制臨床癥狀并促進肺功能轉歸，但綜合治療方案的毒副反應逐漸成為限制方案臨床價值的關鍵。AECOPD 痰熱壅肺證屬“肺脹”范疇［12］。《靈樞·脹論》有載“肺脹者，虛滿而咳喘”；《諸病源候論》提出肺虛是肺脹的病機之所在，肺虛時外邪乘虛而入導致病發；《丹溪心法》亦表明虛勞、風寒等是引發肺脹病的關鍵。有醫家認為，肺脹病的病位并不局限于肺臟，且可累及腎，臟腑之間的相互作用可使虛勞損耗和肺氣虛耗外，而虛耗日久可致經脈瘀阻，宗氣虛衰并誘發肺氣壅塞，痰濁內生，最終表現為咳嗽喘促和神疲乏力之癥狀［13］。故針對痰熱壅肺證AECOPD 患者的治療應以降氣平喘和清肺化痰為主。加味宣白承氣湯出自《溫病條辨》，具有暢通腑氣和宣降肺氣之功。本次研究結果顯示，研究組臨床療效明顯高于對照組，且研究組患者肺功能好轉、中醫證候積分及6MWT 的改善均顯著優于對照組。證明AECOPD 患者在常規治療的基礎上聯合加味宣白承氣湯治療可有效促進臨床療效的提升，并促進AECOPD 患者肺功能的康復，這與既往研究結果基本一致。

IL-21 主要由活化的Th17 細胞、NK T 細胞分泌，并作用于B 細胞，進而促進B 細胞增殖發揮調節免疫炎癥的作用［14］。CTRP-9 主要表達于脂肪組織，具有抗炎和抗氧化應激的作用［15］。近來證據顯示［16］，CTRP-9 的表達與炎癥反應水平呈正相關。AECOPD發病過程中肺功能降低致使機體長期處于低氧狀態，而缺氧狀態可激活炎癥級聯反應使氣道炎癥反應被激活，而過表達的促炎因子，如IL-6 等可進一步導致CTRP-9 的表達水平升高［17］。IL-33 是新近研究發現的促炎因子，且被證實為AECOPD 患者病情相關炎癥級聯反應的核心靶點［18］。在AECOPD 相關的病理性改變中，如通氣受阻、氣道重塑和慢性氣道炎癥改變，IL-33 均扮演了重要的角色。中性粒細胞是介導AE?COPD 氣道慢性炎癥激活的重要途徑，IL-33 可由嗜中性粒細胞介導分泌，進而激活下游信號因子的表達并促進IL-6 和IL-8 等促炎因子的大量表達使氣道炎癥過度激活［19］。本次研究結果顯示，研究組患者IL-21、CTRP-9 和IL-33 均顯著低于對照組，提示加味宣白承氣湯可通過調節IL-21、CTRP-9 和IL-33 的表達促進AECOPD 患者病情轉歸。這支持了既往加味宣白承氣湯可通過抑制炎癥進而促進呼吸系統疾病轉歸的觀點［20］。本次研究發現加味宣白承氣湯調節AECOPD的氣道炎癥可能與抑制IL-21、CTRP-9 和IL-33 的表達有關。

綜上所述，加味宣白承氣湯治療AECOPD 可通過調節IL-21、CTRP-9 和IL-33 的表達抑制氣道慢性炎癥，并提升對臨床癥狀的緩解，使患者肺功能得到更好的康復。然而本次研究仍存在不足，即本次研究僅納入單中心樣本作為研究對象，故今后的研究中仍需進一步設置大樣本、長周期的研究予以論證。