菊鉤逍遙散對耳石癥手法復(fù)位后肝郁型殘余頭暈患者血漿ET-1、CGRP及NPY水平的影響?

徐紅霞 王慶全 盛國強(qiáng) 鄒廣華 汪常偉

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

耳石癥，又稱良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV），手法復(fù)位是其主要的治療手段［1］。但復(fù)位后常遺留一些非特異性的主觀癥狀，表現(xiàn)為頭昏、頭沉、走路不穩(wěn)，大多呈持續(xù)性，與體位無關(guān)，常持續(xù)數(shù)月不等，這一系列癥狀被稱之為殘余癥狀，亦即眩暈后殘余頭暈（RD）［2］。目前報道耳石癥手法復(fù)位后RD 發(fā)生率高達(dá)61%［3］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究表明焦慮抑郁是RD 發(fā)生的重要因素［4-5］，部分文獻(xiàn)報道應(yīng)用抗焦慮藥物治療RD 有效，但國內(nèi)外指南均未推薦，且臨床應(yīng)用還可能出現(xiàn)依賴、不良反應(yīng)等問題［6］。研究表明內(nèi)皮素-1（ET-1）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、神經(jīng)肽Y（NPY）不僅與眩暈關(guān)系密切，而且又與焦慮狀態(tài)密切相關(guān)［7-9］。筆者前期從肝郁論治RD，方選菊鉤逍遙散，取得了較好療效［10-11］，但其機(jī)制目前尚不明確。因此，本研究旨在觀察菊鉤逍遙散治療前后RD 患者血漿中ET-1、CGRP 及NPY 的水平變化，揭示菊鉤逍遙散治療RD 的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥治療RD 提供客觀依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參考《良性陣發(fā)性位置性眩暈診斷和治療指南（2017）》［12］中耳石癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［13］及《周世章從肝郁論治眩暈的經(jīng)驗》［14］制定肝郁型眩暈的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，即：頭暈?zāi)垦＃那橐钟簦夭繚M悶，脅肋脹痛，善太息；或煩躁失眠；或口苦咽干、嘔惡。舌質(zhì)淡紅，脈沉細(xì)或弦細(xì)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述BPPV 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)手法復(fù)位成功后仍頭暈昏沉不適癥狀或平衡障礙者；符合中醫(yī)眩暈肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；1 周內(nèi)使用針對本病治療的藥物或非藥物療法者；無認(rèn)知功能障礙，能對自身病情進(jìn)行正確判斷者；患者自愿參加研究，簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)者。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或符合BPPV 診斷標(biāo)準(zhǔn)但手法復(fù)位后無殘余癥狀者；每次眩暈發(fā)作持續(xù)時間＞1 min（眩暈持續(xù)時間可以作為鑒別幾種眩暈疾病的主要特征），且伴隨肢體癱瘓及神經(jīng)系統(tǒng)陽性定位體征者；由于溝通障礙或體力原因不能配合行耳石手法復(fù)位者；其他原因所致的眩暈者；合并有嚴(yán)重心臟病、頸椎病及高血壓病血壓控制不良者。

1.2 臨床資料 選取2021 年5 月至2022 年12 月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院耳鼻喉科門診確診為BPPV 并成功手法復(fù)位后肝郁型RD 患者90 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、中藥組與聯(lián)合組各30 例。治療過程中，對照組退出3 例，中藥組退出1 例，最終按對照組27例、中藥組29例進(jìn)行統(tǒng)計分析。各組性別、年齡、眩暈發(fā)病天數(shù)、既往眩暈發(fā)作情況、復(fù)位后頭暈情況、伴隨疾病、Dix-Hallpike 試驗和Roll 試驗結(jié)果等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組口服甲磺酸倍他司汀片（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040130）每次12 mg，每日3 次。中藥組口服菊鉤逍遙散（菊花10 g，鉤藤10 g，柴胡15 g，當(dāng)歸10 g，白芍20 g，茯苓30 g，白術(shù)15 g，炙甘草10 g），配方顆粒，由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，溫開水沖服，每日2 次，每日1 劑。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥組，用法用量同對照組、中藥組。各組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）眩暈殘障評定量表（DHI）：包括功能（F）、情緒（E）和軀體（P）3個方面來評估患者的眩暈程度，分?jǐn)?shù)越高，眩暈程度越重。2）焦慮自評量表（SAS）：由20 個條目構(gòu)成，根據(jù)患者最近1 周的感受，每個條目采用4 級評分，標(biāo)準(zhǔn)分越高，癥狀越嚴(yán)重。3）血漿ET-1、CGRP 及NPY 水平：治療前后分別抽取患者靜脈血2 mL，離心后取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ET-1、CGRP 及NPY 的含量。4）不良反應(yīng)：觀察記錄各組治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 臨床標(biāo)準(zhǔn) 參照前期研究制定［11］。痊愈：頭暈及伴隨癥狀完全消失。顯效：頭暈及伴隨癥狀明顯減輕，可正常工作和生活。有效：頭暈等癥狀減輕，仍有輕微頭昏及視物旋轉(zhuǎn)感，可堅持工作，但工作和生活受到影響。無效：頭暈等癥狀無改善。總有效率=（痊愈+有效+顯效）÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布的以（±s）表示，組內(nèi)比較采用t檢驗；組間比較，若方差齊，采用方差分析；若方差不齊，采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗。計數(shù)資料以“n、%”表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床療效比較 見表1。3 組的總體療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中藥組和對照組比較、中藥組和聯(lián)合組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。聯(lián)合組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 各組臨床療效比較（n）

2.2 各組治療前后DHI、SAS 評分比較 見表2。治療前，3 組DHI、SAS 評分比較，差別均不大（均P＞0.05）。3 組治療后DHI、SAS 評分均較治療前降低（均P＜0.01），且中藥組、聯(lián)合組的DHI、SAS評分均低于對照組（均P＜0.01），而中藥組和聯(lián)合組DHI、SAS評分比較差別均不大（P＞0.05）。

表2 各組治療前后DHI、SAS評分比較（分，±s）

表2 各組治療前后DHI、SAS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，，?P ＜0.05，??P ＜0.01；與對照組治療后比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01；與中藥組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01。下同。

SAS評分59.37±5.42 19.71±6.69**△△59.33±5.03 21.78±4.69**△△58.71±4.39 39.08±4.32**組 別聯(lián)合組（n=30）中藥組（n=29）對照組（n=27）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后DHI評分56.41±10.14 15.17±3.82**△△56.13±11.16 17.39±5.13**△△56.27±10.32 28.58±5.26**

2.3 各組治療前后血漿ET-1、CGRP 及NPY 水平比較 見表3。治療前，3 組ET-1、CGRP、NPY 含量比較，差別均不大（均P＞0.05）。3 組治療后ET-1、NPY含量均較治療前降低（均P＜0.01）；中藥組、聯(lián)合組ET-1、NPY 含量均低于對照組（均P＜0.01），中藥組和聯(lián)合組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療后CGRP 含量均較治療前升高（均P＜0.01），且中藥組、聯(lián)合組CGRP 含量均高于對照組，聯(lián)合組CGRP 含量高于中藥組（均P＜0.01）。

表3 各組治療前后ET-1、CGRP及NPY含量比較（±s）

表3 各組治療前后ET-1、CGRP及NPY含量比較（±s）

組 別聯(lián)合組（n=30）中藥組（n=29）對照組（n=27）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后ET-1（pg/mL）223.74±28.53 97.13±8.18**△△224.87±28.66 107.91±6.56**△△222.67±29.28 132.85±8.21**CGRP（ng/L）32.43±5.36 84.49±4.37**△△##32.86±5.12 78.32±4.35**△△32.31±5.18 67.47±6.08**NPY（ng/L）442.17±28.36 210.86±17.46**△△440.71±27.87 264.47±14.23**△△440.85±26.97 336.92±27.46**

2.4 各組不良反應(yīng)情況 治療過程中，對照組出現(xiàn)2例便秘，中藥組出現(xiàn)1 例胃部不適，聯(lián)合組出現(xiàn)1 例便秘，不良反應(yīng)發(fā)生情況差別不大，各組均未見其他明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

RD 根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“耳眩暈”范疇，肝主疏泄，性喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，參與情緒調(diào)節(jié)，故RD 患者易出現(xiàn)焦慮情緒致肝氣郁結(jié)，氣機(jī)失調(diào)，進(jìn)而肝氣上逆，上擾巔頂，頭目不利，則進(jìn)一步加重眩暈，形成惡性循環(huán)。所以疏肝解郁應(yīng)成為中醫(yī)治療RD 的一大法則，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過抗焦慮治療RD 的原則不謀而合。

逍遙散是中醫(yī)疏肝解郁的代表方，具有良好的抗焦慮和抗抑郁作用［15］。菊鉤逍遙散由山東名老中醫(yī)周世章創(chuàng)立，是在逍遙散的基礎(chǔ)上加菊花、鉤藤而成［14］，方中柴胡辛散為君，可疏肝解郁；白芍酸斂，柔肝護(hù)陰；炙甘草甘緩調(diào)和諸藥；加白術(shù)、茯苓以培土扶木；當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝，以使肝木條達(dá)。因肝郁易化火，故加菊花、鉤藤平肝瀉火、清利頭目。筆者前期研究表明其聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片治療RD 的療效優(yōu)于單用甲磺酸倍他司汀片［11］，這一研究結(jié)果與劉洋等研究結(jié)果相類似［16］。本研究顯示，菊鉤逍遙散單用或與甲磺酸倍他司汀片聯(lián)用均能明顯降低DHI、SAS 評分，從而表明菊鉤逍遙散可能通過調(diào)節(jié)患者焦慮狀態(tài)而改善RD 癥狀。

近年來研究表明，體液因子水平的異常是導(dǎo)致眩暈發(fā)作的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一［17］。ET-1、CGRP 均由血管內(nèi)皮細(xì)胞及交感神經(jīng)細(xì)胞分泌，分別具有收縮血管、舒張血管的作用［18-19］。正常生理條件下，二者可相互影響共同維持血管形態(tài)平衡，當(dāng)二者表達(dá)水平失去平衡則會導(dǎo)致眩暈發(fā)作。NPY 是一種高效的縮血管因子，不僅可以直接作用于血管平滑肌細(xì)胞使血管收縮，還可加強(qiáng)ET-1等其他縮血管因子的縮血管作用，同時還能抑制CGRP 等縮血管因子，降低舒張血管作用［20-21］，導(dǎo)致眩暈發(fā)作。目前，關(guān)于眩暈與ET-1、CGRP及NPY的關(guān)系研究主要涉及頸源性眩暈［22］、椎-基底動脈供血不足性眩暈［23］和后循環(huán)缺血性眩暈［24］。研究結(jié)果表明，這3 種疾病所致眩暈均表現(xiàn)為ET-1、NPY 水平升高，而CGRP 水平下降，經(jīng)藥物治療后均出現(xiàn)ET-1、NPY 水平下降，CGRP 水平升高，說明藥物是通過降低ET-1、NPY 的水平和升高CGRP 的水平來發(fā)揮作用的。但關(guān)于藥物治療對RD 患者ET-1、CGRP及NPY 水平影響的研究鮮有報道，本研究顯示菊鉤逍遙散單用或聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片均可使ET-l、NPY明顯降低，而使CGRP 明顯升高，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），從而表明菊鉤逍遙散能夠調(diào)節(jié)RD 患者血漿中ET-l、CGRP 及NPY 水平，緩解血管痙攣，改善大腦供血，達(dá)到緩解RD 的作用，這可能是菊鉤逍遙散有效治療RD作用機(jī)制之一。

綜上所述，菊鉤逍遙散可通過改善焦慮狀態(tài)而有效治療耳石癥手法復(fù)位后的RD，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)體內(nèi)ET-1、CGRP 及NPY 的水平有關(guān)，為今后開展中藥治療RD的機(jī)制研究提供方向。