增材制造醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀

朱超挺（通信作者），周天綺，胡彬

浙江藥科職業(yè)大學(xué)醫(yī)療器械學(xué)院 （浙江寧波 315100）

增材制造（additive manufacturing，AM）又名3D打印，于1988 年由麻省理工ElySachs 教授首次給出命名，主要被用于滿足模型制作和快速成型的高度專業(yè)化需求，現(xiàn)已成為計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（computer aided design，CAD）和快速制造的通用技術(shù)平臺(tái)[1]。AM 技術(shù)以“逐層疊加”為核心思想，以三維模型為樣本，實(shí)現(xiàn)了從無(wú)到有的加工過(guò)程。與傳統(tǒng)的減材制造和模具注射成型技術(shù)相比，雖然AM 技術(shù)在加工速度和質(zhì)量上存在缺陷，但其改變了傳統(tǒng)的制造理念與方式，在制造領(lǐng)域擁有設(shè)計(jì)靈活性高、個(gè)性化成本低、原材料利用率高及工序少等獨(dú)一無(wú)二的優(yōu)勢(shì)。

AM 醫(yī)療器械是按仿生形態(tài)學(xué)、生物體功能及微環(huán)境等要求，用AM 技術(shù)制造的模擬人體體內(nèi)生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能的醫(yī)療器械[2]。AM 醫(yī)療器械呈現(xiàn)出多領(lǐng)域?qū)W科交叉的技術(shù)特點(diǎn)：覆蓋從臨床采集患者數(shù)據(jù)到制造、再到臨床的過(guò)程，包括影像獲取、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、格式轉(zhuǎn)換、材料控制、打印加工、后處理等環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都對(duì)最終產(chǎn)品具有決定性影響[3]。以上特點(diǎn)也對(duì)產(chǎn)品的全生命周期質(zhì)量控制提出了嚴(yán)苛的監(jiān)管要求。

隨著AM 技術(shù)在齒科和植入器械領(lǐng)域的快速發(fā)展，監(jiān)管部門(mén)亟須制定更多的該領(lǐng)域國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以響應(yīng)市場(chǎng)需求。當(dāng)前，AM 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)體系及監(jiān)管制度尚未建立完善，這必將對(duì)AM 醫(yī)療器械的全生命周期質(zhì)量控制提出挑戰(zhàn)。因此，本研究對(duì)AM 醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并提出了相關(guān)建設(shè)思路，以期系統(tǒng)化推進(jìn)AM 產(chǎn)業(yè)在醫(yī)療領(lǐng)域的高質(zhì)量快速應(yīng)用。

1 國(guó)內(nèi)已取得AM 醫(yī)療器械注冊(cè)證現(xiàn)狀

醫(yī)療器械按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可劃分為一類(lèi)醫(yī)療器械（低風(fēng)險(xiǎn)）、二類(lèi)醫(yī)療器械（中風(fēng)險(xiǎn)）和三類(lèi)醫(yī)療器械（高風(fēng)險(xiǎn)）。截至2023 年7 月23 日，國(guó)內(nèi)已獲批的AM 醫(yī)療器械注冊(cè)證共計(jì)76 個(gè)，其中一類(lèi)7 個(gè)（占比9.21 %）、二類(lèi)55 個(gè)（占比72.37 %，含1 個(gè)進(jìn)口許可產(chǎn)品）、三類(lèi)14 個(gè)（占比18.42 %，含2 個(gè)進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品），見(jiàn)圖1。從圖1 可以發(fā)現(xiàn)，二類(lèi)產(chǎn)品占據(jù)已注冊(cè)產(chǎn)品的50 %以上，且三類(lèi)產(chǎn)品占比遠(yuǎn)高于一類(lèi)產(chǎn)品。這表明，目前AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品主要方向?yàn)槎?lèi)和三類(lèi)產(chǎn)品。圖2 為2017—2023 年注冊(cè)及備案的AM 醫(yī)療器械數(shù)量變化趨勢(shì)。從圖2 可以發(fā)現(xiàn)，2017—2019 年，AM 醫(yī)療器械注冊(cè)增速較為緩慢；從2020 年開(kāi)始AM 醫(yī)療器械注冊(cè)數(shù)量開(kāi)始迅速增加，年增長(zhǎng)率高達(dá)60 %以上，展示了這一領(lǐng)域的良好前景。

圖1 截至2023 年7 月23 日國(guó)內(nèi)累計(jì)獲批的AM 醫(yī)療器械數(shù)量

圖2 2017—2023 年的歷年數(shù)量

圖3 為注冊(cè)AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品的省份分布圖。由圖可知，重慶、北京和上海占據(jù)前3 位，其數(shù)量總和接近所有已注冊(cè)產(chǎn)品的47.37 %。其中，三類(lèi)產(chǎn)品主要分布在北京（8 個(gè)境內(nèi)三類(lèi)注冊(cè)證）和上海（2 個(gè)進(jìn)口三類(lèi)注冊(cè)證），分別占三類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)的61.54 %和15.38%。

圖3 截至2023 年7 月23 日國(guó)內(nèi)累計(jì)獲批的AM 醫(yī)療器械省份分布情況

表1 為截至2023 年7 月23 日國(guó)內(nèi)累計(jì)獲批的部分AM 醫(yī)療器械。由表可知，一類(lèi)產(chǎn)品主要以工輔具、隔離眼罩和AM 耗材為主，二類(lèi)產(chǎn)品主要以手術(shù)導(dǎo)板和器官模型為主，三類(lèi)產(chǎn)品以植入物為主。

表1 截至2023 年7 月23 日國(guó)內(nèi)累計(jì)獲批的部分AM 醫(yī)療器械

2 國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)化組織及AM 標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

2.1 國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)化組織及AM 標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

針對(duì)AM 的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，國(guó)外以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織TC 261 技術(shù)委員會(huì)（Technical Committee TC 261 of the International Organization for Standardization，ISO/TC 261）和美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)F42委員會(huì)（American Society for Testing and Materials F42 Committee，ASTM F42）為主要起草單位。兩者聯(lián)合制定了TC 261/184/156 等系列標(biāo)準(zhǔn)，為AM 的標(biāo)準(zhǔn)化奠定了基礎(chǔ)。其他組織包括美國(guó)國(guó)防部（United States Department of Defense，DOD）、美國(guó)聯(lián)邦航空管理局（Federal Aviation Administration，F(xiàn)AA）、歐洲航空安全局（European Aviation Safety Agency，EASA）等。

目前，已有的國(guó)外AM 標(biāo)準(zhǔn)包括ISO-17296 系列標(biāo)準(zhǔn)、F42 系列標(biāo)準(zhǔn)及ISO/ASTM 聯(lián)合發(fā)布的系列標(biāo)準(zhǔn)。基本涵蓋了術(shù)語(yǔ)、原材料、工藝、數(shù)據(jù)和試驗(yàn)方法等內(nèi)容，以滿足AM 工業(yè)要求。

2.2 國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化組織及AM 標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

2015 年4 月，全國(guó)AM 標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC 562）成立，負(fù)責(zé)AM 術(shù)語(yǔ)和定義、工藝方法、測(cè)試方法、質(zhì)量評(píng)價(jià)、軟件系統(tǒng)及相關(guān)技術(shù)服務(wù)等領(lǐng)域國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作[4]。對(duì)口ISO/TC 261，秘書(shū)處由中機(jī)生產(chǎn)力促進(jìn)中心承擔(dān)，由中國(guó)機(jī)械工業(yè)聯(lián)合會(huì)負(fù)責(zé)日常管理和業(yè)務(wù)指導(dǎo)。目前，全國(guó)AM 標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)主要圍繞機(jī)械工業(yè)和航天領(lǐng)域，已組織制定16 個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，但是缺少醫(yī)療技術(shù)及產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2019 年1 月22 日，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)印發(fā)公告（2019 年第2 號(hào)）[5]，正式成立全國(guó)AM 標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)測(cè)試方法分技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC 562/SC1），主要負(fù)責(zé)AM 領(lǐng)域的專用材料、設(shè)備及成形件質(zhì)量及安全測(cè)試方法等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作。

2019 年11 月，中國(guó)食品藥品檢定研究院作為全國(guó)醫(yī)用AM 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)歸口單位獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，開(kāi)展對(duì)AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)的研究，推進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)用AM 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)。截至2023 年7 月23 日，國(guó)內(nèi)已發(fā)布醫(yī)用AM國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)5 項(xiàng)，見(jiàn)表2。其中3 項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)歸口單位為中國(guó)食品藥品檢定研究院，分 別 為YY/T 1701-2020、YY/T 1809-2021、YY/T 1851-2022。

表2 截至2023 年7 月23 日國(guó)內(nèi)現(xiàn)行醫(yī)用AM 標(biāo)準(zhǔn)

由于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)更關(guān)注基礎(chǔ)性、通用性、涉及安全性指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)研究，因此制定周期較長(zhǎng)[6]。而團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)則具有快、新的特點(diǎn)。AM 領(lǐng)域的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)制定非常活躍（已發(fā)布38 項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)），如中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)3D 打印醫(yī)療器械專業(yè)委員會(huì)共發(fā)布團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)30 項(xiàng)，涵蓋原材料、設(shè)備、軟件、產(chǎn)品、方法、質(zhì)量體系等，產(chǎn)品類(lèi)別涉及骨科、口腔領(lǐng)域。目前已制定醫(yī)用AM 團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的單位包括中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)3D 專委會(huì)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)、中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)等。

3 國(guó)內(nèi)AM 醫(yī)療器械的監(jiān)管發(fā)展現(xiàn)狀

2014 年，AM 骨科植入物被列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》[7]。2015 年，3D 打印手術(shù)導(dǎo)板或手術(shù)演練模型被定為二類(lèi)醫(yī)療器械[8]。2018 年2 月至今，定制式AM 醫(yī)療器械相關(guān)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則開(kāi)始制定。2019年7月4日，中國(guó)《定制式醫(yī)療器械管理規(guī)定（試行）》 正式發(fā)布[9]。

目前，國(guó)內(nèi)已發(fā)布的AM 醫(yī)療器械相關(guān)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則5 項(xiàng)，正在征求意見(jiàn)的4 項(xiàng)，涵蓋了金屬、高分子材料的骨科植入物及口腔相關(guān)器械。截至2023 年7 月23 日已發(fā)布和正在征求意見(jiàn)的AM 醫(yī)療器械相關(guān)指導(dǎo)原則見(jiàn)表3。

表3 截至2023 年7 月23 日已發(fā)布和正在征求意見(jiàn)的AM 醫(yī)療器械相關(guān)指導(dǎo)原則

4 國(guó)內(nèi)AM 醫(yī)療器械技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)管體系建設(shè)路徑思考

4.1 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)

基于已有的AM 醫(yī)療器械技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系，通過(guò)比對(duì)AM 工業(yè)制造標(biāo)準(zhǔn)，篩選缺乏的醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)體系。從基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)/軟件、設(shè)備、材料、工藝/方法5 個(gè)部分全方面比對(duì)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)，梳理出工業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)中適合醫(yī)療器械的部分標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合現(xiàn)有醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)和AM 標(biāo)準(zhǔn)，形成標(biāo)準(zhǔn)體系間的無(wú)縫連接，見(jiàn)圖4。

圖4 醫(yī)用AM 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系

（1）完善醫(yī)用AM 原材料標(biāo)準(zhǔn)：普通工業(yè)AM耗材與醫(yī)用耗材標(biāo)準(zhǔn)有明顯區(qū)別，結(jié)合已有的醫(yī)用植入物耗材國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)工業(yè)化AM 耗材中的性能指標(biāo)重要性進(jìn)行分類(lèi)。（2）完善工藝驗(yàn)證方法標(biāo)準(zhǔn)：從加工工藝、專用力學(xué)性能測(cè)試方法、化學(xué)特性測(cè)試方法及生物學(xué)特殊風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法4 個(gè)角度對(duì)工藝驗(yàn)證方法標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，通過(guò)查找國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)等方式，提出具有針對(duì)性的建議，如加工工藝方面（提出穩(wěn)定性方法標(biāo)準(zhǔn)和后處理工藝穩(wěn)定性、有效性標(biāo)準(zhǔn)）、專用力學(xué)性能測(cè)試方法（提出專用測(cè)試方法、非破壞性測(cè)試方法等）。（3）完善專用設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)：提出針對(duì)不同AM 成型的工藝要求，建立專用于AM 醫(yī)療器械打印設(shè)備的通用和專用要求，以及設(shè)備參數(shù)的驗(yàn)證方法。

4.2 監(jiān)管體系建設(shè)

歸納總結(jié)AM 醫(yī)療器械全生命周期的質(zhì)量控制相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，提煉安全有效的質(zhì)量控制要點(diǎn)。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料控制、醫(yī)工交互、數(shù)據(jù)建模、設(shè)備參數(shù)控制、打印后處理、成品質(zhì)量控制、上市后使用的閉合生命周期，分析其中的質(zhì)量控制要點(diǎn)。（1）產(chǎn)品設(shè)計(jì)的質(zhì)量控制點(diǎn)包括原材料選擇確認(rèn)、打印模型獲取途徑確認(rèn)、AM 設(shè)備確認(rèn)。（2）原材料的質(zhì)量控制點(diǎn)包括化學(xué)性能（粉末的化學(xué)組成）、物理性能（顆粒形狀及結(jié)構(gòu)、粒度分布、比表面積、顆粒密度等）、工藝性能（松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等）。（3）醫(yī)工交互的質(zhì)量控制點(diǎn)包括匹配臨床與定制需求、三維數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn)。（4）數(shù)據(jù)建模的質(zhì)量控制點(diǎn)包括數(shù)據(jù)傳輸確認(rèn)、有限元分析確認(rèn)。（5）設(shè)備參數(shù)的質(zhì)量控制點(diǎn)包括AM 設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)、AM 工藝參數(shù)確認(rèn)。（6）打印后處理的質(zhì)量控制點(diǎn)包括表面硬度與粗糙度處理、殘留粉末或支架去除確認(rèn)、熱應(yīng)力消除及退火等力學(xué)性能補(bǔ)強(qiáng)方式。（7）成品質(zhì)量的控制點(diǎn)包括物理化學(xué)性能評(píng)價(jià)、力學(xué)性能評(píng)價(jià)、生物相容性評(píng)價(jià)。（8）上市后使用的質(zhì)量控制點(diǎn)包括不良事件監(jiān)測(cè)。

5 小結(jié)

AM 醫(yī)療器械主要以二類(lèi)和三類(lèi)中高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品為主，且每年獲批注冊(cè)證的數(shù)量呈上升趨勢(shì)。相比之下，國(guó)內(nèi)現(xiàn)行AM 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)僅有5 項(xiàng)，難以完全覆蓋已注冊(cè)和即將注冊(cè)的產(chǎn)品。通過(guò)參考對(duì)比相關(guān)工業(yè)AM 標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合醫(yī)療器械產(chǎn)品特點(diǎn)建立適用的AM 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，以豐富現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)體系具有可行性。此外，AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則正在不斷發(fā)布，全生命周期的質(zhì)量控制仍是審查和監(jiān)管的主要要點(diǎn)和方式。