血清IMA、Hcy水平對(duì)缺血性腦白質(zhì)病變?cè)\斷及評(píng)估病情的價(jià)值

王宏宇， 田齊

缺血性腦白質(zhì)病變（white matter ischemic lesions，WMIL）是常見的腦小血管病，以影像學(xué)上腦白質(zhì)疏松為特征。輕度WMIL多無(wú)明顯臨床癥狀，一般不易被發(fā)現(xiàn)；而中重度WMIL所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙往往不可逆，同時(shí)也造成阿爾茨海默病、腦卒中等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［1，2］。目前，WMIL發(fā)病的機(jī)制尚不十分清楚，臨床上缺乏疾病相關(guān)的血清標(biāo)志物。腦白質(zhì)對(duì)血運(yùn)障礙的敏感性高，局部缺血會(huì)損傷腦白質(zhì)髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞并導(dǎo)致WMIL的發(fā)病。腦缺血的發(fā)生與同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝異常有關(guān)，也伴隨缺血修飾白蛋白（ischemiamodified albumin，IMA）的生成增多。有研究報(bào)道血清IMA和Hcy對(duì)診斷腦梗死及評(píng)估神經(jīng)缺損嚴(yán)重程度具有確切價(jià)值［3，4］。本研究將分析血清IMA、Hcy與WMIL發(fā)病及病情的關(guān)系，旨在發(fā)現(xiàn)診斷WMIL、評(píng)估WMIL病情嚴(yán)重程度的血清標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2020年3月―2022年6月期間在我院確診為WMIL的89例患者作為研究的WMIL組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WMIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）本次入院經(jīng)頭部MRI或CT證實(shí)合并腦梗死或腦出血；（2）既往有腦梗死、腦出血、腦外傷、腦腫瘤病史；（3）其他原因如中毒代謝、遺傳、感染、腫瘤等導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變；（4）合并肝腎功能、心功能不全；（5）正在使用維生素B12、葉酸等影響Hcy代謝藥物。取同期頭部MRI檢查結(jié)果正常、性別及年齡與WMIL患者匹配的75例志愿者作為對(duì)照組。

1.2 分析指標(biāo)

1.2.1 一般臨床資料 查閱WMIL患者的病歷資料，登記以下信息：性別、年齡、高血壓史、2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史。

1.2.2 血清指標(biāo) 查閱WMIL患者的病歷資料，登記以下血清指標(biāo)：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、IMA、Hcy、尿酸（UA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。上述指標(biāo)均采用貝克曼 AU5400 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.2.3 影像學(xué)檢查 采用GE Signa ExciteII型核磁共振進(jìn)行頭部MRI檢查，參照指南進(jìn)行腦室周圍白質(zhì)病變（periwentricular white matter lesions，PWML）及深部腦白質(zhì)病變（deep white matter lesions，DWML）的評(píng)價(jià)。PWML評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：無(wú)病灶者為0分，病灶呈帽狀為1分，病灶呈暈圈樣、周邊光滑為2分，病灶累及深部腦白質(zhì)、形狀不規(guī)則且連成片狀為3分；DWML評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：無(wú)病灶者為0分，病灶呈點(diǎn)狀為1分，病灶形狀不規(guī)則或小面積融合為2分，病灶呈大面積融合成片為3分。得分<3為輕度WMIL，得分≥3分為中重度WMIL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示、兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示、2組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；WMIL發(fā)病及嚴(yán)重程度的影響因素采用Logistic回歸分析；IMA、Hcy對(duì)WMIL、中重度WMIL的診斷價(jià)值采用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 WMIL組與對(duì)照組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 WMIL組高血壓比例、2型糖尿病比例、UA水平、IMA水平、Hcy水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組間年齡、性別、冠心病史、吸煙史及TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、CRP、FBG、BUN比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表1）。

表1 WMIL組與對(duì)照組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.2 WMIL發(fā)病影響因素的Logistic回歸分析 以是否患有WMIL為自變量（不患WMIL=0、患WMIL=1），以高血壓（否=0、是=1）、2型糖尿病（否=0、是=1）、UA水平（連續(xù)變量）、IMA水平（連續(xù)變量）、Hcy水平（連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，高血壓、IMA、Hcy進(jìn)入方程，結(jié)果如下：高血壓、IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL發(fā)病的影響因素（P<0.05）（見表2）。

表2 WMIL發(fā)病影響因素的Logistic回歸分析

2.3 血清IMA及Hcy診斷WMIL的ROC曲線分析 血清IMA及Hcy診斷WMIL的ROC曲線見圖1，曲線下面積分別為0.789（95%CI0.719~0.859，P<0.05）、0.776（95%CI0.705~0.848，P<0.05），截?cái)嘀禐?1.73 U/ml（敏感度78.67%、特異度73.03%）、13.26 μmol/L（敏感度73.33%、特異度74.16%）。

圖1 血清IMA及Hcy診斷WMIL的ROC曲線

2.4 WMIL組中輕度患者與中重度患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 WMIL組中重度患者高血壓比例、2型糖尿病比例、IMA水平、Hcy水平均高于對(duì)照組，HDL-C水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；WMIL組中輕度患者與中重度患者其他一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表3）。

表3 WMIL組中輕度患者與中重度患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.5 WMIL病情嚴(yán)重程度影響因素的Logistic回歸分析 以WMIL病情嚴(yán)重程度為自變量（輕度WMIL=0、中重度WMIL=1），以高血壓（否=0、是=1）、2型糖尿病（否=0、是=1）、HDL-C水平（連續(xù)變量）、IMA水平（連續(xù)變量）、Hcy水平（連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，IMA、Hcy、高血壓進(jìn)入方程，結(jié)果如下：高血壓、IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL病情嚴(yán)重程度加重的影響因素（P<0.05）（見表4）。

表4 WMIL病情嚴(yán)重程度影響因素的Logistic回歸分析

2.6 血清IMA及Hcy診斷中重度WMIL的ROC曲線分析 血清IMA及Hcy診斷中重度WMIL的ROC曲線見圖2，曲線下面積分別為0.868（95%CI0.794~0.942，P<0.05）、0.895（95%CI0.826~0.964，P<0.05），截?cái)嘀禐?6.56 U/ml（敏感度75.00%、特異度81.63%）、16.89 μmol/L（敏感度87.50%、特異度87.76%）。

圖2 血清IMA及Hcy診斷中重度WMIL的ROC曲線

3 討論

WMIL的損害多發(fā)生在皮質(zhì)下、深部腦白質(zhì)及腦室旁，容易造成皮質(zhì)及皮質(zhì)下的聯(lián)絡(luò)纖維發(fā)生損傷，進(jìn)而出現(xiàn)隱匿性認(rèn)知功能下降、情緒改變等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)增加阿爾茨海默病、缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的工作和生活、也增加社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［6，7］。盡管近些年關(guān)于WMIL的分子生物學(xué)研究不斷深入，缺血缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、β淀粉樣蛋白沉積等被證實(shí)與WMIL的發(fā)病密切相關(guān)［8-10］，但具體的分子機(jī)制尚不完全清楚，臨床上缺乏診斷WMIL、評(píng)估WMIL病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，主要依靠影像學(xué)檢查進(jìn)行WMIL的診斷及病情評(píng)估。

根據(jù)WMIL發(fā)病機(jī)制的研究，缺血缺氧標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物、氧化應(yīng)激標(biāo)志物有望成為診斷WMIL的標(biāo)志物［11，12］。有臨床研究報(bào)道血清載脂蛋白AI、載脂蛋白B、S100β蛋白的變化是WMIL發(fā)病的影響因素［13，14］。本研究對(duì)WMIL患者和對(duì)照志愿者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行了比較，WMIL組患者的高血壓比例、2型糖尿病比例、UA水平、IMA水平、Hcy水平均更高，經(jīng)Logistic回歸分析證實(shí)IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL發(fā)病的影響因素。根據(jù)這一結(jié)果，IMA和Hcy可能成為診斷WMIL、評(píng)估WMIL嚴(yán)重程度的血清標(biāo)志物。基于此，本研究也圍繞IMA和Hcy展開了進(jìn)一步探索。

IMA由血清白蛋白通過(guò)缺血組織、經(jīng)缺血修飾后產(chǎn)生，作為缺血缺氧標(biāo)志物被用于臨床；在心肌梗死、缺血性腦卒中等缺血性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中IMA生成增多，血清IMA是評(píng)價(jià)心肌梗死、缺血性腦卒中病情的標(biāo)志物［3，15］。Hcy是甲硫氨酸代謝循環(huán)的副產(chǎn)物，高Hcy血癥是發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，異常升高的Hcy通過(guò)刺激炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙參與心肌梗死、缺血性腦卒中的發(fā)病［4，16］。本研究的分析證實(shí)IMA和Hcy升高與WMIL的發(fā)病相關(guān)，與既往基礎(chǔ)研究中缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮功能障參與WMIL發(fā)病的結(jié)果一致。

輕度WMIL通常無(wú)特征性臨床表現(xiàn)，而中重度WMIL會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、情緒改變等癥狀，同時(shí)也是發(fā)生阿爾茨海默病、缺血性腦卒中的影響因素［17-19］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估WMIL病情、早期診斷中重度WMIL對(duì)指導(dǎo)臨床診療、改善臨床預(yù)后具有重要意義。本研究通過(guò)頭部MRI評(píng)價(jià)WMIL的病情，比較不同病情嚴(yán)重程度WMIL患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異并進(jìn)行Logistic回歸分析可知：IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL病情嚴(yán)重程度加重的影響因素，提示IMA和Hcy水平升高不僅參與WMIL的發(fā)病、還參與WMIL病情加重，促進(jìn)輕度WMIL進(jìn)展為中重度WMIL。

最后，根據(jù)組間比較的結(jié)果及Logistic回歸分析的結(jié)果，本研究將IMA和Hcy作為血清標(biāo)志物進(jìn)行了ROC曲線分析，兩項(xiàng)指標(biāo)既對(duì)WMIL具有診斷價(jià)值、也對(duì)WMIL的病情嚴(yán)重程度具有評(píng)估價(jià)值，提示血清IMA和Hcy是診斷WMIL、評(píng)價(jià)WMIL病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。

綜上所述，血清IMA、Hcy升高與WMIL發(fā)病及病情加重相關(guān)，檢測(cè)血清IMA、Hcy水平對(duì)WMIL及中重度WMIL具有診斷價(jià)值。這為今后發(fā)現(xiàn)新的WMIL標(biāo)志物提供了臨床研究依據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院審批（批號(hào)：W2023030），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王宏宇負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象的入組及資料收集、論文撰寫；田齊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。