線粒體丙氨酰t-RNA合成酶2基因突變相關(guān)的腦白質(zhì)病1例及文獻(xiàn)回顧

劉曌， 馮麗榮， 萬東君

線粒體丙氨酰t-RNA合成酶2（alanyl-transfer RNA synthetase2，AARS2）基因突變相關(guān)的腦白質(zhì)病（AARS2leukoencephalopathy， AARS2-L）是由AARS2基因突變引起的一種遲發(fā)性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，遺傳方式為常染色體隱性遺傳［1］。AARS2-L非常罕見，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道僅30余例。AARS2-L的主要臨床癥狀包括進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、痙攣步態(tài)及認(rèn)知障礙，女性患者常伴有卵巢功能衰退。頭部磁共振成像（MRI）常表現(xiàn)為額、頂葉及腦室旁的深部腦白質(zhì)病變。目前尚無有效的治療方法［2］。本文將報(bào)道1例我們?cè)\治過的AARS2-L，并對(duì)該病的臨床表現(xiàn)和基因表達(dá)特點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 病例資料

患者，女，44歲。因“進(jìn)行性癡呆、精神行為異常5年，加重1年”入院。于入院5年前開始出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，并進(jìn)行性加重，表現(xiàn)為生活能力、記憶力（以近記憶為著）、計(jì)算力下降；同時(shí)出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為無目的地出門亂走，不修邊幅，不能主動(dòng)進(jìn)行刷牙、洗臉等日常活動(dòng)，不知饑飽，間歇性暴躁。期間，于外院就診并診斷為“精神分裂癥”，給予“利培酮、阿立哌唑”治療無效。于入院1年前開始出現(xiàn)尿、便失禁，步態(tài)不穩(wěn)，活動(dòng)明顯受限直至臥床。病程中，月經(jīng)紊亂3年，隨后閉經(jīng)1年。否認(rèn)既往史、家族史、毒物等接觸史，其父母為非近親結(jié)婚。查體：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹部檢查未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，智能差（反應(yīng)遲鈍、對(duì)答不切題、計(jì)算力下降、記憶力減退），簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表測(cè)評(píng)得11分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表測(cè)評(píng)得4分。顱神經(jīng)未見異常，四肢腱反射對(duì)稱存在、肌力正常，雙下肢肌張力增高，無感覺障礙及不自主運(yùn)動(dòng)，四肢及軀干共濟(jì)失調(diào)，痙攣步態(tài)，病理征陰性。心電圖、胸片、心臟及腹部超聲未見異常，附件超聲提示雙側(cè)卵巢萎縮。腦脊液、甲功、腫瘤標(biāo)記物、免疫全項(xiàng)、自身抗體、血常規(guī)、凝血、生化指標(biāo)正常。頭部MRI提示雙側(cè)額葉、側(cè)腦室周、半卵圓中心、丘腦、扣帶回大致呈對(duì)稱性斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2、FLAIR高信號(hào)；雙側(cè)側(cè)腦室前角擴(kuò)大；雙側(cè)額、頂、顳部腦溝增寬并變深，小腦輕度萎縮；病灶無強(qiáng)化（見圖1）。經(jīng)家屬知情同意，對(duì)患者行基因全外顯子測(cè)序（由智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)研究中心完成），發(fā)現(xiàn)AARS2基因外顯子區(qū)域兩處雜合突變：（1）染色體位置（chr6：442 80882），c.179 C>A（p.pro60His）；（2）染色體位置（chr6：442 68934），c.2752 C>T（p.Gln918Stop.68）（見圖2）。根據(jù)患者臨床特點(diǎn)及基因檢測(cè)結(jié)果，該患者診斷為AARS2-L。給予對(duì)癥治療，病情仍繼續(xù)進(jìn)展；隨訪半年后患者病故。

圖1 患者頭部MRI檢查結(jié)果

2 討論

AARS2基因編碼線粒體氨基酰-tRNA合成酶，主要參與線粒體蛋白質(zhì)的合成及氧化磷酸化過程［3］。2011年Gotz等［4］首次發(fā)現(xiàn)AARS2基因突變可導(dǎo)致致死性嬰兒線粒體心肌病。2014年Dallabona等［5］報(bào)道了因AARS2基因突變引起的成年晚發(fā)型腦白質(zhì)病，伴有卵巢功能障礙，但無心肌受累的表現(xiàn)。AARS2基因包括氨基酰化結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、C末端結(jié)構(gòu)域、編輯結(jié)構(gòu)域［6］。AARS2基因突變的臨床表型取決于突變結(jié)構(gòu)域［6］。致死性嬰兒線粒體心肌病的AARS2突變位于編輯結(jié)構(gòu)域，成人晚發(fā)型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的AARS2突變位于氨基酰化結(jié)構(gòu)域［7］。本例復(fù)合雜合突變的位點(diǎn)位于氨基酰化結(jié)構(gòu)域而不是編輯結(jié)構(gòu)域，故與AARS2-L的臨床特征相一致。AARS2-L的主要病理表現(xiàn)為髓磷脂的丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生以及軸突球體增多等［8］。

本文將目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的32例AARS2-L的詳細(xì)臨床特征總結(jié)如下（見表1）。病例中男性患者17例（53.1%）、女性患者15例（46.9%），年齡分布自嬰兒期至57歲，中位發(fā)病年齡為25.5歲，平均發(fā)病年齡（26.1±12.6）歲。在這些報(bào)道的病例中，最常見的初始癥狀是震顫（7例，21.9%）、認(rèn)知功能減退（6例，18.8%）、精神情緒障礙（6例，18.8.9%）、共濟(jì)失調(diào)（6例，18.8%）等。女性患者最初常有因卵巢功能衰退導(dǎo)致的月經(jīng)減少或閉經(jīng)（7例，46.7%）；但男性患者并沒有內(nèi)分泌異常的癥狀或體征。AARS2-L的主要臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀和錐體束征的不同組合［9］。鑒于臨床癥狀的非特異性，頭部MRI是評(píng)估腦白質(zhì)病的重要檢查方法，表現(xiàn)為［10］：額、頂葉和腦室周圍白質(zhì)彌漫性長(zhǎng)T2信號(hào)，無強(qiáng)化，幾乎一半的患者有腦萎縮（15例，46.9%），主要表現(xiàn)為明顯的小腦萎縮和胼胝體變薄。部分患者（11例，34.4%）的DWI序列呈現(xiàn)腦室旁、半卵圓中心、放射冠的點(diǎn)狀高信號(hào)，ADC序列對(duì)應(yīng)低信號(hào)。本例患者頭部的MRI表現(xiàn)較典型，且DWI序列同樣顯示腦室周圍散在點(diǎn)狀和片狀高信號(hào)，可能提示該部位髓鞘脫失相對(duì)活躍，疾病正處于活動(dòng)期或快速進(jìn)展期。研究證實(shí)DWI序列提示的高信號(hào)區(qū)域存在乳酸堆積及Cho/Cr比值增高，這可能與氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙相關(guān)［10］。

AARS2-L目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。鑒別診斷時(shí)，由于腦白質(zhì)病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尤其在區(qū)分遺傳性與獲得性疾病時(shí)，需要詳細(xì)詢問病史，積極尋找病因，包括免疫、感染、中毒等；內(nèi)分泌、代謝方面需要注意是否存在甲狀腺、腎上腺功能異常及維生素B12缺乏等［11］。全外顯子基因篩查有助于遺傳性腦白質(zhì)病的診斷，重點(diǎn)需與以下疾病進(jìn)行鑒別［12］：（1）低髓鞘化腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，多數(shù)為常染色體隱性遺傳；其病理表現(xiàn)為顯著和永久性的髓磷脂丟失。臨床癥狀可有共濟(jì)失調(diào)、痙攣、眼球震顫等。（2）原發(fā)性脫髓鞘性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，如亞歷山大病、克拉伯病、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。（3）成年發(fā)病的腦白質(zhì)病合并軸索球樣變和顆粒樣膠質(zhì)細(xì)胞（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroidsand pigmented glia，ALSP），ALSP是最常見的成人腦白質(zhì)疾病［13］，由集落刺激因子1受體基因（CSF1R）常染色體顯性突變引起［14］。它與AARS2-L的臨床表現(xiàn)相似，二者均可見額葉頂端的腦室周圍白質(zhì)疾病伴皮質(zhì)下不對(duì)稱的U型纖維節(jié)段性病變，錐體束和胼胝體均可受累。但ALSP腦部中央萎縮明顯，而AARS2-L的萎縮相對(duì)輕微且不成比例。

AARS2-L的病情進(jìn)展因人而異，在所有報(bào)道的病例中有3例患者已病故，從發(fā)病至急性加重、再至死亡的時(shí)間約1~6年。本例患者屬于中年發(fā)病，前期病情進(jìn)展相對(duì)緩慢，但當(dāng)癥狀出現(xiàn)明顯加重時(shí)，其惡化速度越來越快，不久病故。目前尚無特異性治療，主要的治療手段為對(duì)癥及生活支持等治療。

綜上所述，AARS2-L為一種罕見、特殊類型的脫髓鞘性腦白質(zhì)病，該病例有助于更好地認(rèn)識(shí)AARS2-L的臨床特點(diǎn)和遺傳異質(zhì)性。筆者建議對(duì)于頭部MRI具有特征性表現(xiàn)的腦白質(zhì)病變患者，尤其當(dāng)女性合并卵巢功能衰竭時(shí)，需要進(jìn)行致病基因的篩查，如CSF1R和AARS2基因。通過早期干預(yù)、生活照料來減緩疾病進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：2021KYLL160），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉曌負(fù)責(zé)病例收集、論文撰寫、文獻(xiàn)收集；馮麗榮負(fù)責(zé)繪制圖表；萬東君負(fù)責(zé)論文修改并最后定稿。