3例N-甲基-D-天冬氨酸受體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白雙抗體陽性腦炎分析

朱 琳, 蔣 , 俞 龍, 吳 健, 殷夢媚, 黃君文, 馬燦燦

(揚州大學臨床醫學院/揚州大學附屬蘇北人民醫院, 1. 神經內科, 2. 老年醫學科,3. 影像科, 江蘇 揚州, 225000)

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)是一種中樞神經系統少突膠質細胞和髓鞘表面的蛋白。MOG抗體相關疾病(MOGAD)是一種中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病,典型表現為視神經炎、橫貫性脊髓炎、腦干脫髓鞘和急性播散性腦脊髓炎[1]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是最常見的自身免疫性腦炎,以癲癇發作、精神癥狀、行為異常、認知障礙等臨床癥狀為特征[2], 在一部分人群中,抗 NMDAR 腦炎可能與MOGAD相繼或同時發生[3-4], 表現出復雜的臨床癥狀,使疾病更加難以識別,這類疾病被稱為MOGAD和抗NMDAR 腦炎重疊綜合征(MNOS)。NMDAR抗體和MOG抗體雙陽性在臨床上非常罕見,在抗NMDAR腦炎或MOGAD患者中,雙抗體陽性的發生率不足10%[5]。本研究觀察3例罕見的MNOS患者的臨床表現,旨在增強對MNOS臨床譜的認識,以降低誤診率,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2021年12月—2023年1月在蘇北人民醫院神經內科診治的3例MNOS患者的資料,收集相關臨床資料并進行門診和(或)電話隨訪。本研究經醫院倫理委員會批準并獲得患者書面知情同意。

1.2 研究方法

詳細登記患者的人口統計學信息,包括性別、發病年齡、體質量指數(BMI)、臨床癥狀、合并腫瘤或其他合并癥、影像學指標、檢驗學指標(腦脊液常規、生化、自身免疫性抗體、血清學檢查)、腦電圖等資料。隨訪6～18個月。采用基于細胞轉染的間接免疫熒光法(CBA)對自身免疫性腦炎抗體及中樞神經系統脫髓鞘抗體進行檢測,患者標本被外送至廣州歐蒙醫學檢驗公司、金域檢驗公司或江蘇先聲醫學診斷有限公司進行檢測。

2 結 果

2.1 患者臨床特征

3例患者均為男性,發病年齡中位數為30(28, 43)歲,中位BMI為23.10(22.40, 27.44) kg/m2。

2.2 臨床病史及特點

3例患者中, 2例出現復發。病例1為復發患者, 2次發病前均無明確感染史,既往有病毒性腦炎史; 病例2發病前有摔傷骨折史, 2年前有MOG抗體陽性的視神經炎病史; 病例3發病前有上呼吸道感染史,發病前4個月接種新型冠狀病毒疫苗。

所有患者均發作癲癇。病例1第1次發病出現癲癇、意識水平下降(嗜睡),癲癇表現為全身強直性發作; 2個月后復發,表現為脫髓鞘癥狀: 左下肢無力伴左上肢麻木、行走不穩、左眼視物模糊、復視。病例2表現為發熱、頭痛、頭暈、視物變形(癲癇發作前)、癲癇(全身強直性發作)。病例3表現為典型的抗NMDAR腦炎,包括癲癇發作(全身強直性發作)、精神行為異常(情緒性格改變、煩躁不安、反應遲鈍、幻聽幻視)、近事記憶力障礙、言語障礙(緘默、不能正常交流)、發熱。

2.3 腦脊液分析

2.3.1 腦脊液常規檢測: 腦脊液檢查中,3例患者腦脊液均輕度異常,均出現細胞數量輕度增高[(11～38)× 106/L], 以單核細胞為主; 腦脊液壓力除病例3外均輕度升高; 僅病例1復發時腦脊液蛋白水平出現輕度增高。所有患者急性期及復發期腦脊液葡萄糖、氯化物含量均正常,腦脊液病毒、細菌、結核菌涂片及真菌檢測結果均為陰性,見表1。

2.3.2 特異性抗體: 3例患者均存在腦脊液NMDAR抗體、血清MOG抗體陽性。病例1第1次發病時表現為腦脊液NMDAR抗體陽性、病原學檢測陰性,復發時出現MOG抗體。病例2腦脊液NMDAR抗體和血清、腦脊液MOG抗體同時陽性,腦脊液IgG-寡克隆區帶(OB)陽性。病例3 NMDAR抗體和MOG抗體同時出現陽性,治療后2周復查結果顯示腦脊液NMDAR抗體轉陰,但血清MOG抗體滴度并未減低(1∶1 000)、腦脊液MOG抗體陽性(1∶1+)。血清及腦脊液中其他自身免疫性腦炎抗體、脫髓鞘抗體譜均為陰性,見表1。

2.4 其他實驗室檢查

病例3患者甲狀腺功能輕微異常,血清游離甲狀腺素(FT4)稍微升高,其余2例患者甲狀腺功能均正常。所有患者甲狀腺相關抗體、腫瘤標志物篩查結果均為陰性。

2.5 影像學檢查

3例患者頭顱磁共振成像(MRI)均存在幕上病灶,且病灶主要存在于幕上腦組織,在T2液體衰減反轉恢復序列(T2-FLAIR)成像上均顯示高信號(見圖1),其中單側病灶2例,雙側病灶1例。病例1第1次發病頭顱MRI未見病灶,頭顱磁共振動脈自旋標記灌注成像技術(ASL)顯示右側額葉、左后部大腦鐮區灌注增高; 復發時頭顱MRI檢查可見左側半卵圓中心及兩側腦室后角旁、腦干、四腦室旁類圓形及斑片狀長T1信號影,彌散加權成像(DWI)呈低信號,T2-FLAIR呈高信號,呈“煎蛋征”改變,增強可見病灶中心明顯強化; ASL顯示,左后部大腦鐮區灌注增高,左側額頂顳枕葉及右側小腦半球腦血流量(CBF)灌注稍減低。病例2頭顱MRI檢查顯示,右側顳葉皮層異常信號,存在脫髓鞘可能,片狀長T1、長T2信號影, T2-FLAIR、表觀彌散系數(ADC)為高信號, DWI呈等信號或略高信號,增強后未見明顯強化; ASL顯示,兩側大腦及小腦皮層呈彌漫性高灌注,以右側最為顯著,見圖2。病例3發病初期頭顱MRI未顯示病灶,病程中顯示右側額葉及胼胝體壓部斑片狀T2-FLAIR高信號; 發病初期頭顱ASL見兩側額顳葉、島葉、海馬高灌注,治療后顯示原顱內彌漫性灌注增高區基本好轉,其余左側額顳葉CBF輕度增高?；颊吣X電圖表現為正?；蜉p度異常,主要表現為慢波。

A: 病例1左側半卵圓中心; B: 病例2右側顳葉皮層; C: 病例3右側額葉見T2-FLAIR高信號。

A: 右側顳葉皮層 T2-FLAIR高信號; B: DWI呈等信號或略高信號; C: ADC高信號; D: T2加權高信號; E: 增強未見明顯強化; F: ASL顯示兩側大腦彌漫性高灌注,右側最為顯著。

2.6 治療及結局

所有患者均接受了一線免疫抑制治療(大劑量激素或丙種球蛋白0.4 g/kg靜脈點滴,共治療5 d), 同時給予抗癲癇、控制精神癥狀或調節情緒等對癥支持治療。病例2因既往使用激素后出現股骨頭壞死,此次發病未使用激素。病例1、病例2出院后繼續口服嗎替麥考酚酯。所有患者經免疫治療后癥狀基本完全好轉。

2.7 預后隨訪

3例患者中有2例患者出現復發。病例 1 第1次發病腦脊液NMDAR 抗體滴度1∶10, 此次發病后2個月后復發,復發時腦脊液MOG抗體滴度為1: 32, 血清抗體滴度為1∶100。隨訪至今,患者主訴記憶力減退[大專學歷,簡易精神狀態量表(MMSE)評分為29分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分為21分],未再出現癲癇發作,視力恢復可,肢體麻木、無力狀況好轉,復查頭顱MRI結果顯示,未見明顯病灶。病例2于2年前第1次發病,血清MOG抗體滴度1∶100, 1年前復測血清MOG抗體轉陰,遺留股骨頭壞死,此次發病后隨訪至今,患者未出現癲癇發作,無其他不適癥狀,未再復查NMDAR及MOG抗體滴度,復查頭顱MRI結果顯示,原右側顳葉皮層異常信號未見顯示。病例3此次發病治療后2周復查腦脊液NMDAR抗體轉陰,血清MOG抗體滴度并未減低,出院后3個月復查血清MOG抗體陰性,患者出院后未出現癲癇發作,無精神行為異常,記憶力和言語交流正常,復查頭顱MRI未見病灶。

3 討 論

抗 NMDAR 腦炎患者可同時或相繼出現脫髓鞘疾病的臨床和(或)MRI特征,而脫髓鞘疾病患者出現如精神癥狀、認知障礙等不典型的癥狀時,提示存在疾病重疊的可能[4]。本研究中, 3例MNOS男性患者臨床表現各有特點,且較為罕見。MOG-IgG和NMDAR-IgG可能共存,因為自身抗原共同表達于少突膠質細胞表面,免疫細胞在靶向少突膠質細胞時可能攻擊MOG和NMDAR的抗原,隨后在腦脊液和血清中產生相應抗體[6]。因此,一種新的MOG和NMDAR抗體共存的概念被稱為MNOS。事實上,最近病例報道同時存在MOG和NMDAR 抗體[7-8]。MNOS目前病因和發病機制尚不明確,可能系嗜神經病毒感染觸發[9], 腫瘤不太可能是MNOS的觸發因素,因為既往報道以及本研究MNOS患者均未發現腫瘤[10]。

據報道, 1.7%～2.7%的抗NMDAR腦炎患者中存在重疊的MOGAD[4, 8, 11]。抗NMDAR腦炎主要癥狀包括認知功能障礙、精神障礙、癲癇發作、運動障礙、意識下降、言語障礙、自主神經功能障礙和大腦皮層受損導致的中樞性低通氣[2]。與經典的抗NMDAR腦炎相比, MNOS除了表現出抗NMDAR腦炎的主要癥狀外,還表現出肢體無力、感覺障礙、視覺障礙等非典型癥狀[7]。肢體無力是MNOS患者最常見的非典型癥狀[10]。本組病例1復發時出現肢體麻木無力、視物模糊、復視等非典型癥狀,但患者初次發病時表現為癲癇發作、嗜睡,被誤診為單純的抗NMDAR腦炎。因此,當抗NMDAR腦炎患者出現累及視神經和脊髓的癥狀(如視力下降、肢體運動或感覺障礙等)時,應考慮MOGAD共存。

脫髓鞘疾病的非典型臨床表現包括發熱、癲癇、頭痛以及大腦皮層癥狀,如失語、精神障礙和記憶障礙,而這些非典型癥狀在MOG抗體相關腦皮質腦炎(CCE)中較常見[12]。本研究病例2患者同時出現MOG抗體相關CCE和抗NMDAR腦炎,表現為發熱、頭暈、頭痛、視物變形、癲癇發作。已有報道[13]表明, MOG抗體相關CCE可共存抗NMDAR腦炎。MOG抗體相關CCE是MOGAD的一種罕見臨床表型[14], 此概念最早由OGAWA R等[15]報道。MOG抗體相關CCE最突出的臨床表現為癲癇發作,約82.6%的患者出現癲癇發作[12], 其他臨床特征包括發熱、頭痛、腦病、局灶性皮質特征等[12, 14]; 頭顱MRI表現為單側或雙側的皮質T2-FLAIR高信號[14], 累及大腦皮層和腦溝,但不累及皮層下和深部白質,部分存在軟腦膜強化,常見顱內壓增高,腦脊液細胞增多伴蛋白水平升高[15]。本組病例2患者頭顱MRI提示,右側顳葉皮層出現異常信號,符合MOG抗體相關CCE影像學特征。發熱、頭痛、癲癇發作等癥狀在病毒性腦炎、抗NMDAR腦炎中很常見,但此類不典型的臨床特征和腦脊液改變常使得MNOS患者在發病早期被誤診。因此,對于懷疑有中樞神經系統脫髓鞘疾病或抗NMDAR腦炎的患者,建議同時檢測病毒、自身免疫性腦炎抗體和中樞神經系統脫髓鞘抗體。

病例2患者血清MOG抗體滴度較低(1∶10), 因此應謹慎出現假陽性結果的可能。但據報道[16], 低滴度陽性的MOG-IgG在正確的臨床背景下(如腦炎患者)是有意義的。此外,單側皮質腦炎急性發作的患者被認為具有較高的MOGAD前瞻性預測概率和較低的假陽性MOG-IgG結果風險[17]。因此,推測在本研究病例中,MOG-IgG假陽性的潛在風險可能相對較低。總之,對于表現為發熱、頭痛、癲癇發作及單側皮質MRI檢查異常信號的腦炎患者,應盡早進行自身免疫性腦炎抗體和MOG抗體的同時測定,以免漏診。

MOG和NMDAR兩種抗體相關癥狀在MNOS中可同時或先后出現。大部分MNOS患者最先出現抗NMDAR腦炎相關癥狀,如認知行為異常、認知功能下降、癲癇等[18]。這是否與第1次發病時的突出表型(抗NMDAR腦炎)有關,目前尚不清楚,需進一步研究及長期隨訪。本組病例3患者MOG-IgG和 NMDAR-IgG 同時陽性,但臨床癥狀主要表現為抗 NMDAR腦炎癥狀,這可能歸因于重疊的抗NMDAR腦炎。未來的研究將確定兩種抗體(MOG-IgG和NMDAR-IgG)如何相互作用來發揮致病作用。

抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI多正?；虮憩F為輕微、短暫和非特異性的異常信號,主要為T2-FLAIR高信號,通常累及大腦和海馬的皮質和皮質下區域,但有時會影響基底節[9]。MOGAD患者頭顱MRI檢查可見大的、多灶同時累及小腦幕上和幕下白質、深層灰質尤其基底節和丘腦的病灶,少數患者表現為單發孤立的大病灶; 累及視神經時可見雙側視神經的明顯強化,脊髓受累表現為長節段橫斷性脊髓病灶[9]。既往報道[3, 19]顯示, MNOS患者多為幕上病變,包括內側顳葉、海馬、胼胝體、基底節區、丘腦、下丘腦,少數為幕下和脊髓病變[10], 本研究病例也有同樣的變現。WANG M等[18, 20]發現在抗NMDAR腦炎期間,尚未發生脫髓鞘臨床或血清學(即MOG-IgG的存在)跡象的情況下,單側、幕上病灶更為多見,且未見脊髓內病變,而脫髓鞘發作時的MRI檢查顯示Gd增強、雙側、幕下和脊髓病變更常見。本研究納入的患者均存在幕上病灶,單側病灶多見,可累及腦干,未見脊髓病灶。MOG-IgG的檢測通常與臨床脫髓鞘事件有關,本研究病例在復發時(即臨床惡化的第2次發作時), MRI上的脫髓鞘病變與MOG-IgG同時被檢測。因此在臨床或影像學表現為脫髓鞘的患者中, MOG-IgG檢測可能是合理的。

大劑量糖皮質激素和靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)是主要的治療手段,大多數MNOS患者在急性期對一線免疫治療反應良好[3, 18]。盡管抗NMDAR腦炎和脫髓鞘疾病的初始類固醇治療方法相似,但后續治療和預后不同。病例1最初表現為抗NMDAR腦炎,僅予以一線免疫治療,但不久后復發出現脫髓鞘發作,再次予以一線免疫治療和嗎替麥考酚酯維持治療后轉為無癥狀,目前預后良好。病例3予以一線免疫治療后癥狀好轉,目前未復發。因此盡早正確識別MNOS有助于改善患者臨床預后。同時,針對這些疾病的治療方案也不盡相同,例如抗NMDAR腦炎往往需要針對突出的精神癥狀、認知功能障礙等進行針對性治療和康復,而存在癲癇發作的患者則需要針對性抗癲癇治療。研究[21]認為,MNOS患者對一線免疫治療的反應傾向于MOGAD患者。當MOG抗體與NMDAR抗體共存時,可能由于MOG抗體的存在,使得抗NMDAR腦炎對一線免疫治療的反應更好。雖然急性期MNOS患者對糖皮質激素和IVIg治療效果好,但因存在更高的復發風險,對一線治療的反應可能更多變[22]?？筃MDAR腦炎的復發率為4%～26%, MOGAD的復發率為60%～90%, 而MNOS的復發率更接近于MOGAD[18]。因此, MOG抗體可能在MNOS復發中發揮重要作用。

《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(2022年版)》指南[2]指出,針對自身免疫性腦炎,一線免疫治療效果不佳或復發病例可使用二線免疫治療(利妥昔單抗與靜脈使用環磷酰胺)或長期(維持)免疫治療(嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤,主要用于復發病例), MNOS患者亦如此。研究[18]表明, MNOS患者復發后免疫治療仍有效。對MNOS進行免疫治療后,部分患者NMDAR及MOG滴度隨臨床好轉而下降。然而,目前尚不清楚滴度的變化主要由強化免疫治療方案或是臨床病程的發展引起,且患者復發與初始抗體滴度水平是否有關尚未有相關報道,未來可針對性進行進一步研究。

既往此類疾病報道[3, 23]顯示其在兒童中多見,成人少見,本研究病例均為成年男性,且臨床表型罕見,因此,本研究病例具有較高的報道價值。由于MNOS疾病罕見,其本研究納入的病例數較少,且均為成人患者,可能存在一定偏倚?；仡櫺苑治龃嬖谝欢ň窒扌?影響了抗體檢測的可獲得性。CBA法檢測抗體是近年才出現的檢測方法,但由于技術的限制,本研究可能忽略了患者既往病史。

綜上所述, MNOS患者中抗NMDAR腦炎可同時或相繼出現脫髓鞘疾病的臨床和(或)MRI特征,且患者臨床表現復雜多樣,不典型癥狀更要求增強對MNOS的認識,盡早識別和及時治療。