1例抗IgLON家族蛋白5抗體相關腦病的病例報告

彭 勇, 馬燦燦, 朱 琳, 陳蓓蕾, , 殷夢媚,吳 健, 俞 龍, 侯文哲

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225009;2. 揚州大學臨床醫學院/揚州大學附屬蘇北人民醫院 神經內科, 江蘇 揚州, 225001)

自身免疫性腦炎(AE)是一類由自身抗體介導的腦炎。根據抗神經細胞抗體及其臨床表現不同, AE可分為3種主要類型[1]: 抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎和其他AE綜合征。抗NMDAR腦炎是AE最常見的類型,占AE病例的54%～80%, 而其他AE綜合征包括抗GABAAR抗體相關腦炎、抗DPPX抗體相關腦炎、抗IgLON家族蛋白5(IgLON5)抗體相關腦病等。絕大多數AE臨床表現為急性或亞急性起病的腦炎綜合征、邊緣系統癥狀、基底節和(或)間腦/下丘腦受累表現以及精神癥狀,但少數AE表現為特征性的臨床綜合征,其中抗IgLON5抗體相關腦病以睡眠障礙為特征性表現,臨床罕見,易與多種神經系統和非神經系統疾病混淆。本研究對收治的1例抗IgLON5抗體相關腦病病例報告如下。

1 病例資料

1.1 病史

患者,女, 50歲,因“反應遲鈍半年,睡眠障礙2月余”于2023年4月13日入院。患者半年前被家屬發現反應遲鈍,記憶力減退,表現為近記憶下降,常忘記剛剛做的事情,無幻覺,無波動性改變。2個月前出現睡眠障礙,表現為早醒,凌晨2點左右醒后難以再入睡,時有睡眠中大喊大叫,伴手腳無目的亂動,持續數十秒后自行緩解,被喊醒后不能回憶,無肢體強直抽搐、雙眼上翻、牙關緊閉、口吐白沫、舌咬傷及尿便失禁,無喘鳴及呼吸困難,無白天思睡,時有夜間遺尿,無尿頻、尿急及尿失禁,無口面部不自主運動,無動作遲緩及行走不穩,無言語不清、吞咽困難及飲水嗆咳,無肢體僵硬,無幻覺。為求治療來院就診,門診以“認知障礙待查”收入院。病程中,患者精神、食納一般,大便干結,體力、體質量無明顯下降。既往體健,否認“癲癇、焦慮、抑郁”病史,否認外傷史。

家族史: 患者母親60歲左右出現反應遲鈍、記憶力下降,未行診治, 3年后死亡,具體死因不詳; 患者姐姐(52歲)近3年出現類似反應遲鈍、記憶力下降,時有夢游,于2023年2月行頭顱磁共振成像(MRI)提示額顳葉癡呆,拒絕住院進一步診療,電話隨訪其目前日常生活不能自理。

1.2 體格檢查

身高160 cm, 體質量55 kg。神志清楚,言語流利,小學文化,簡易精神狀態量表(MMSE)評分20分(定向力8分,記憶力2分,注意力和計算力1分,回憶能力2分,語言能力7分),蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分14分(視空間與執行能力0分,命名3分,注意力4分,語言0分,抽象能力1分,延遲回憶0分,定向力6分),雙側瞳孔等大等圓,直徑約3 mm, 對光反射靈敏,雙眼球各向運動充分,雙側額紋、鼻唇溝對稱,懸雍垂居中,咽反射存在,伸舌居中,未見舌肌萎縮、纖顫,無構音障礙,步態正常,全身肌肉無萎縮,四肢肌力、肌張力正常,無肢體不自主運動,腱反射對稱正常,雙側病理征陰性,共濟運動正常,感覺系統陰性,腦膜刺激征陰性。

1.3 輔助檢查

實驗室檢查: 血常規檢查中,白細胞計數為3.31×109/L, 中性粒細胞比例為0.52, 血紅蛋白為118.00 g/L(參考范圍115.00～150.00 g/L), 血小板計數為157.00×109/L[參考范圍(125.00～350.00)×109/L]; 尿常規正常; 血生化檢查中,谷丙轉氨酶為19.60 U/L, 白蛋白為38.40 g/L, 谷草轉氨酶為22.70 U/L, 肌酐為87.00 μmol/L, 尿素為5.56 mmol/L, 低密度脂蛋白膽固醇為1.78 mmol/L, 電解質正常; 凝血檢查中,凝血酶原時間為12.80 s, 活化部分凝血活酶時間為36.50 s, 纖維蛋白原為2.61 g/L(參考范圍2.00～4.00 g/L); 代謝方面,血清葉酸為5.93 ng/mL, 維生素B12為281.00 pg/mL; 免疫球蛋白、補體、自身抗體結果均陰性。

腰椎穿刺: 腦脊液無色透明,壓力80 mmH2O(1 mmH2O=0.098 kPa), 循環通暢。腦脊液細胞學: 白細胞總數為3.00×106/L, 未見明顯異常。腦脊液生化: 葡萄糖為3.46 mmol/L, 氯化物為123.00 mmol/L, 蛋白為0.34 g/L; 腦脊液抗酸桿菌陰性; 腦脊液HSV-Ⅰ型抗體、EBV-VCA抗體、CVB抗體均陰性。

HLA-DRB1*10: 01 和 HLA-DQB1*05: 01 等位基因均陰性。頭顱核磁平掃: 輕度腦萎縮。ASL: 兩側顳葉CBF灌注減低,雙側海馬輕度萎縮(MTA1級),見圖1。視頻腦電圖: 各導聯陣發性慢波,右側前中顳、前額、額區尖慢波發放,見圖2。腦脊液抗IgLON5抗體陰性; 血清抗IgLON5抗體陽性1∶30(CBA法),見圖3; 腦脊液及血清抗NMDA、抗AMPA1、抗AMPA2、抗LGI1、抗GABAB、抗CASPR2、抗MOG抗體均陰性。血清抗DPPX、抗GLyR1、抗DRD2、抗GAD65、抗mGLuR5、抗mGLuR1、抗Neurexin-3α、抗GABAA、抗KLHL11、抗ganglionic AchR、抗AQP4抗體均陰性。

A、B: 腦溝回加深; C、D: 腦室系統擴大; E: 頭顱MRI冠狀位薄層掃描顯示雙側海馬體積略縮小; F: 頭顱ASl顯示兩側顳葉CBF灌注減低。

A、B: 各導聯陣發性慢波,右側前中顳、前額、額區尖慢波發放。

A: 2023年4月19日血清抗IgLON5抗體IgG陽性(1∶30); B: 2023年6月9日血清抗IgLON5抗體IgG陽性(1∶10); C: 2023年9月15日血清抗IgLON5抗體IgG陽性(1∶10)。

睡眠呼吸監測: 開始時間 22: 00: 07, 結束時間 06: 59: 37, 記錄時長 08: 59: 30, 體質量指數(BMI)為21.5 kg/m2, 氧減指數 0.3次/h, 平均血氧飽和度 98%, 最小血氧飽和度 79%, AHI為5次/h, 呼吸暫停 40次,低通氣 0次,鼾聲 0次,平均心率為 57.5次/min, 結論為重度低氧血癥。

1.4 治療方法

患者診斷為抗IgLON5抗體相關腦病,于2023年4月22日起予靜脈注射免疫球蛋白20 g×5 d聯合靜脈大劑量甲潑尼龍500 mg, 連續5 d并逐漸減量。給予多奈哌齊口服改善認知障礙。2023年4月26日凌晨,患者突發四肢強直抽搐、牙關緊閉、口吐白沫、意識喪失,持續1～2 min后自行緩解并神志轉清,考慮急性癥狀性癲癇發作,予丙戊酸鈉持續靜脈泵入; 抗癲癇發作治療后,逐漸過渡為奧卡西平口服。持續床旁心電監測發現患者夜間竇性心動過緩,最慢心率33次/min, 考慮自主神經功能障礙表現,因患者無心慌、心悸、黑矇、暈厥及出汗等表現,未予處理。

1.5 結果與隨訪

經過上述治療后患者未再發作快速眼動期睡眠行為異常和夜間遺尿,認知功能較入院好轉。出院后治療及隨訪情況見表1, 目前繼續隨訪。

表1 患者出院后治療及隨訪情況

2 討 論

抗IgLON5抗體相關腦病的病因及發病機制尚未闡明,研究[2]發現HLA-DRB1*10: 01和HLA-DQB1*05: 01等位基因與該病高度相關; 分析抗IgLON5抗體的亞型,發現存在IgG4和IgG1, 且以IgG4抗體為主。SABATER L等[3]在2014年首次報道了抗IgLON5病患者中tau的沉積,神經病理檢查顯示p-tau主要沉積在下丘腦和腦干被蓋。這一發現為抗體介導的自身免疫和神經變性之間提供了聯系。該病以中老年發病為主,高發年齡在50～70歲,無性別差異,隱匿起病,大多數情況下呈慢性病程,也可急性或亞急性起病。該病臨床表現具有高度異質性,可出現多種臨床特征的各種組合,核心癥狀包括睡眠障礙、延髓功能障礙、步態異常和認知障礙[4]。自主神經功能障礙、眼球運動異常、神經精神癥狀和運動障礙也經常被報道[5-6]。大多數抗IgLON5病患者的頭顱MRI正常,部分患者顯示出非特異性的表現,如腦萎縮、T2高信號和白質變化,涉及海馬、腦干、白質、小腦和皮質[2, 7-8]。

睡眠障礙是抗IgLON5病最具特征的癥狀之一,因此對任何懷疑抗IgLON5病的患者均應進行多導睡眠圖(PSG)或視頻多導睡眠圖(VPSG)檢查。抗IgLON5病的特征表現是非快速眼動(NREM)睡眠啟動異常、快速眼動睡眠行為異常(RBD)、睡眠呼吸暫停[9-10]。腦脊液分析可以是正常的,但據報道[2, 8]高達50%的患者腦脊液蛋白質水平輕度升高,不到1/3的患者出現輕度淋巴細胞增多,腦脊液寡克隆條帶陰性。大多數情況下,抗IgLON5抗體在血清和腦脊液中均為陽性,但也有少數患者僅血清中有抗體。目前,抗IgLON5抗體相關腦病尚缺乏臨床診斷標準,主要依據患者的臨床表現和血清和(或)腦脊液中的IgLON5抗體的檢測以及PSG或VPSG檢查進行診斷。由于抗IgLON5病臨床癥狀的高度異質性,鑒別診斷視疾病的主要癥狀和臨床亞型而異。睡眠障礙應與分離狀態、特發性RBD、NREM異態睡眠、嚴重的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征導致的異常行為相鑒別[9]。此外,還需要排除進行性核上性麻痹、多系統萎縮、惠普爾病、僵人樣綜合征等疾病[2, 8-9, 11-14]。

抗IgLON5病最初的病例報道[2-3]發現,即使接受治療,患者預后也不好。然而,最近的研究[5]表明,患者可能會從免疫療法中獲益,盡管免疫療法是否能改善該病的長期預后尚不清楚。通常情況下,一線治療是首選的治療方法,包括類固醇激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換[15]。二線治療包括免疫抑制劑。此外,由于IgG4不能激活補體和補體介導的免疫反應,因此免疫球蛋白對于以IgG4為主要亞型的抗IgLON5病治療效果較差[16]。而抗B細胞藥物如利妥昔單抗,已被證實在治療IgG4相關疾病方面有效,對于以IgG4為主要亞型的抗IgLON5病,可以嘗試聯合利妥昔單抗治療,以確保最佳效果。除藥物選擇外,早期治療、治療前血清神經絲輕鏈水平較低、炎癥的存在以及HLA-DRB1*10: 01陰性與較好的預后相關[5, 17-20]。抗IgLON5病的致死率高于其他類型的自身免疫性腦炎,特別是患有呼吸系統疾病的患者[3]。從現有病例可以推斷,喉痙攣、呼吸衰竭、中樞性低通氣、吸入性肺炎和心臟并發癥是最有可能的死亡原因[5, 8, 15, 21-22]。

本例患者為中年女性,慢性病程,主訴反應遲鈍、睡眠障礙,伴記憶力減退、睡眠中大喊大叫、手腳無目的地亂動及夜間遺尿,睡眠呼吸監測提示睡眠呼吸暫停及重度低氧血癥,符合抗IgLON5病的認知障礙和睡眠障礙的表現,同時發作急性癥狀性癲癇及自主神經功能障礙,進一步完善血清和腦脊液自身免疫性腦炎相關抗體檢查發現血清抗IgLON5抗體陽性,予免疫治療后好轉,故臨床診斷抗IgLON5抗體相關腦病。

抗IgLON5抗體相關腦病是一種非常罕見的自身抗體介導、神經免疫和神經變性共同參與的自身免疫性腦炎。考慮到其臨床表現的高度異質性,目前將其描述為IgLON5抗體相關綜合征可能更為準確。目前認為免疫療法通常有效,對于以IgG4為主要亞型的抗IgLON5病,可以嘗試聯合抗B細胞療法如利妥昔單抗,以確保最佳治療效果。該病病死率高,喉痙攣、呼吸衰竭、中樞性低通氣、吸入性肺炎和心臟并發癥是常見的死因。由于該病可以模擬許多不同的疾病,當患者出現上述臨床表現但未明確診斷時,應盡早完善血清和腦脊液抗IgLON5抗體及視頻多導睡眠圖監測,做到早診斷、早治療,降低患者的死亡風險。