實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌項(xiàng)目測量不確定度的評(píng)定研究

曾露云 楊曉俊 靳曉雯

[摘要]?目的?采用“自上而下”的方法評(píng)定內(nèi)分泌試驗(yàn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的測量不確定度。方法?采用CNAS-CL01-G003：?2021《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室—測量不確定度的評(píng)定與表達(dá)》技術(shù)報(bào)告中的“自上而下”的方法，收集實(shí)驗(yàn)室的室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)和2019—2021年北京市臨床檢驗(yàn)中心的室間質(zhì)評(píng)結(jié)果，評(píng)定游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，F(xiàn)T3）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal?triiodothyronine，TT3）和游離甲狀腺素（free?thyroxine，F(xiàn)T4）等11項(xiàng)內(nèi)分泌試驗(yàn)檢測指標(biāo)的測量不確定度。結(jié)果?11項(xiàng)內(nèi)分泌試驗(yàn)檢測項(xiàng)目在低濃度水平時(shí)的相對(duì)擴(kuò)展不確定度分別為FT3：12.658%、TT3：13.372%、FT4：10.468%、總甲狀腺素（total?thyroxine，TT4）：32.382%、促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone，TSH）：8.594%、雌二醇（estradiol，E2）：18.656%、卵泡刺激素（follicle-stimulating?hormone，F(xiàn)SH）：14.650%、促黃體生成素（luteinizing?hormone，LH）：29.384%、孕酮（progesterone，PRO）：28.806%、催乳素（prolactin，PRL）：13.810%、睪酮（testosterone，TESTO）：31.610%；在正常濃度水平時(shí)的相對(duì)擴(kuò)展不確定度分別為FT3：12.424%、TT3：12.462%、FT4：8.606%、TT4：14.130%、TSH：12.536%、E2：19.586%、FSH：14.382%、LH：23.400%、PRO：38.346%、PRL：16.014%、TESTO：39.352%；在高濃度水平時(shí)的相對(duì)擴(kuò)展不確定度分別為FT3：13.882%、TT3：14.096%、FT4：11.040%、TT4：8.614%、TSH：7.782%、E2：14.366%、FSH：13.436%、LH：14.804%、PRO：11.574%、PRL：17.742%、TESTO：39.322%。TT4、LH在低濃度水平附近時(shí)、PRO在低濃度和正常濃度水平附近時(shí)、TESTO在3種濃度水平附近時(shí)的相對(duì)擴(kuò)展測量不確定度高于目標(biāo)不確定度（25%），其余項(xiàng)目均小于目標(biāo)不確定度。結(jié)論?利用實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)，可評(píng)定美國雅培i2000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對(duì)FT3、TT3、FT4等11個(gè)內(nèi)分泌檢測項(xiàng)目的測量不確定度，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]?評(píng)定；測量不確定度；自上而下；內(nèi)分泌項(xiàng)目

[中圖分類號(hào)]?R446????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.010

Evaluation?of?measurement?uncertainty?of?laboratory?endocrine?test?items

ZENG?Luyun1，?YANG?Xiaojun2，?JIN?Xiaowen1

1.Department?of?Clinical?Laboratory，?Beijing?Xicheng?District?Maternal?and?Child?Health?Hospital，?Beijing?100054，?China;?2.Department?of?Epidemiology?and?Health?Statistics，?School?of?Public?Health，?Capital?Medical?University，?Beijing?Municipal?Key?Laboratory?of?Clinical?Epidemiology，?Beijing?100069，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?measurement?uncertainty?of?endocrine?test?items?by?“top-down”?method.?Methods?The?“top-down”?method?in?the?technical?report?of?CNAS-CL01-G003：?2021?“Medical?Laboratory-Evaluation?and?Expression?of?Measurement?Uncertainty”?was?used，?collecting?the?laboratory's?internal?quality?control?data?and?the?external?quality?assurance?results?of?Beijing?Clinical?Laboratory?Center?from?2019?to?2021.?To?evaluate?the?measurement?uncertainty?of?11?endocrine?tests?including?free?triiodothyronine?（FT3），?total?triiodothyronine?（TT3）?and?free?thyroxine?（FT4）.?Results?The?relative?expanded?uncertainties?of?11?endocrine?test?items?in?laboratory?were?FT3：?12.658%，?TT3：?13.372%，?FT4：?10.468%，?total?thyroxine?（TT4）：?32.382%，?thyroid?stimulating?hormone?（TSH）：?8.594%，?estradiol?（E2）：?18.656%，?follicle-stimulating?hormone?（FSH）：?14.650%，?luteinizing?hormone?（LH）：?29.384%，?progesterone?（PRO）：?28.806%，?prolactin?（PRL）：?13.810%?and?testosterone?（TESTO）：?31.610%.?At?the?normal?concentration?level，?the?relative?expanded?uncertainties?were?FT3：?12.424%，?TT3：?12.462%，?FT4：?8.606%，?TT4：?14.130%，?TSH：?12.536%，?E2：?19.586%，?FSH：?14.382%，?LH：?23.400%，?PRO：?38.346%，?PRL：?16.014%?and?TESTO：?39.352%.?The?relative?expanded?uncertainties?at?high?concentration?levels?are?FT3：?13.882%，?TT3：?14.096%，?FT4：?11.040%，?TT4：?8.614%，?TSH：?7.782%，?E2：?14.366%，?FSH：?13.436%，?LH：?14.804%，?PRO：?11.574%，?PRL：?17.742%，?TESTO：?39.322%.?The?relative?extended?measurement?uncertainty?of?TT4，?LH?near?low?concentration?levels，?PRO?near?low?and?normal?concentration?levels，?and?TESTO?near?three?concentration?levels?was?higher?than?the?target?uncertainty?（25%），?and?the?remaining?items?are?less?than?the?target?uncertainty.?Conclusion?The?quality?control?data?in?the?laboratory?can?reflect?the?measurement?uncertainty?of?11?endocrine?detection?items?including?FT3，?TT3?and?FT4?in?Abbott?i2000SR?automatic?chemiluminescence?immunoassay?analyzer，?which?has?important?clinical?application?value.

[Key?words]?Evaluation;?Measurement?uncertainty;?Top-down;?Endocrine?project

檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的主要任務(wù)是能夠服務(wù)臨床決策，進(jìn)而改善患者的健康狀況，前提是具有精確的檢驗(yàn)結(jié)果[1]。對(duì)測量不確定度（measurement?uncertainty，MU）進(jìn)行測量，合理地描述被測量值的分散程度，為測量結(jié)果的可信性、可比性和可接受性提供重要依據(jù)，同時(shí)也是評(píng)價(jià)測量活動(dòng)質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)[2]。在臨床診斷中，通常會(huì)將報(bào)告的測量值與生物參考值或臨床決定值進(jìn)行比較，后二者都不存在測量不確定度。但因測量值也并不是真值，不屬于完整的檢驗(yàn)結(jié)果，直接比較存在風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄊ窃诒容^時(shí)考慮結(jié)果的MU[3]。通過對(duì)MU的測量，可以將實(shí)驗(yàn)室的測量結(jié)果準(zhǔn)確應(yīng)用于臨床醫(yī)療和健康護(hù)理，并為實(shí)驗(yàn)室挑選更精準(zhǔn)的測量方案及提升服務(wù)水平提供科學(xué)依據(jù)[4]。不斷提高檢驗(yàn)質(zhì)量，是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域始終不變的追求[5]。本研究計(jì)劃對(duì)內(nèi)分泌試驗(yàn)中各個(gè)檢測項(xiàng)目的相對(duì)擴(kuò)展不確定度進(jìn)行分別計(jì)算，并與室間質(zhì)量評(píng)價(jià)（external?quality?assurance，EQA）項(xiàng)目所提供的允許總誤差（allowable?total?error，TEa）指標(biāo)進(jìn)行比較分析，旨在評(píng)估北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科在檢驗(yàn)分析過程中的檢驗(yàn)水平和檢驗(yàn)質(zhì)量。

1??材料與方法

1.1??儀器與試劑

采用雅培i2000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相應(yīng)配套試劑和校準(zhǔn)品。

1.2??檢測指標(biāo)

游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，F(xiàn)T3）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal?triiodothyronine，TT3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，F(xiàn)T4）、總甲狀腺素（total?thyroxine，TT4）、促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone，TSH）、雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle-stimulating?hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing?hormone，LH）、孕酮（progesterone，PRO）、催乳素（prolactin，PRL）和睪酮（testosterone，TESTO）共11項(xiàng)檢測指標(biāo)。

1.3??質(zhì)控品與EQA樣品

質(zhì)控品包括低、中、高3個(gè)濃度水平。EQA樣品來自北京市臨床檢驗(yàn)中心。嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室指南要求對(duì)校準(zhǔn)、室內(nèi)質(zhì)控及EQA樣品的檢測過程進(jìn)行操作，并對(duì)EQA樣品進(jìn)行處置[6]。

1.4??方法

1.4.1??評(píng)定方法??利用北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科2019—2021年的室間質(zhì)評(píng)數(shù)據(jù)和2022年的室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)，以CNAS-CL01-G003：?2021《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室—測量不確定度的評(píng)定與表達(dá)》[3]技術(shù)報(bào)告為參照，對(duì)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌檢測項(xiàng)目的MU進(jìn)行全面評(píng)估，主要是通過不精密度和偏移兩方面來進(jìn)一步評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室MU。在具體評(píng)定過程中，分別利用室內(nèi)質(zhì)量控制（internal?quality?control，IQC）數(shù)據(jù)和室間質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)來鑒定由實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測量復(fù)現(xiàn)性和偏移所引入的MU。

1.4.2??不精密度[CV（%）]??根據(jù)公式1計(jì)算加權(quán)CV。

加權(quán)CV=（CV1×N1+CV2×N2+······）/

（N1+N2+······） （公式1）

公式1中，N表示不同批次中數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)。分別計(jì)算2022年北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科內(nèi)分泌試驗(yàn)不同檢測項(xiàng)目各濃度水平各批次的加權(quán)CV。

1.4.3??偏倚[bias（%）]??使用北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科參加北京市臨床檢驗(yàn)中心2019—2021年內(nèi)分泌試驗(yàn)EQA結(jié)果數(shù)據(jù)計(jì)算ucrel（bias），即由偏移所引入的相對(duì)測量不確定度。

1.4.4??實(shí)驗(yàn)室校準(zhǔn)品內(nèi)測量復(fù)現(xiàn)性的相對(duì)測量不確定度??根據(jù)公式2計(jì)算Urel（Rw）。

Urel（Rw）=CV（Rw）=

s（Rw）/|x|×100% （公式2）

公式2中，s（Rw）為測量復(fù)現(xiàn)性；Urel（Rw）為s（Rw）實(shí)驗(yàn)室校準(zhǔn)品引入的相對(duì)測量不確定度。

1.4.5??偏移引入的測量不確定度??根據(jù)建議以6次能力驗(yàn)證（proficiency?testing，PT）的結(jié)果為基礎(chǔ)評(píng)估MU，進(jìn)而得到與偏移相關(guān)且具有較高可信度的不確定度分量，并由此提出“方法和實(shí)驗(yàn)室偏移（RMSbias）”[7]。在臨床工作中，由于每次PT的公認(rèn)值可能存在差異，因此在評(píng)估由偏移引入的MU時(shí)，通常會(huì)使用相對(duì)值進(jìn)行計(jì)算。實(shí)驗(yàn)室從檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)獲取EQA的6次能力驗(yàn)證報(bào)告，根據(jù)CNAS-GL032：?2018《能力驗(yàn)證的選擇核查與利用指南》[8]中的MU計(jì)算公式：u（xpt）=1.25×S*/（p1/2），對(duì)單次EQA的RSDR，i（相對(duì)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測量復(fù)現(xiàn)性）進(jìn)行計(jì)算，其中，u（xpt）為穩(wěn)健平均值的標(biāo)準(zhǔn)不確定度；S*是結(jié)果的穩(wěn)健標(biāo)準(zhǔn)差；p為參加者數(shù)。再依據(jù)以下步驟計(jì)算ucrel（bias）：①根據(jù)公式3對(duì)單次能力驗(yàn)證的偏移量值（bi）進(jìn)行計(jì)算；②根據(jù)公式4對(duì)相對(duì)偏移量值（brel，i）進(jìn)行計(jì)算；③根據(jù)公式5對(duì)RMSbias進(jìn)行計(jì)算；④根據(jù)公式6對(duì)相對(duì)偏移[RMSrel（bias）]進(jìn)行計(jì)算；⑤根據(jù)公式7對(duì)單個(gè)EQA公認(rèn)值的內(nèi)測量復(fù)現(xiàn)性引入的相對(duì)測量不確定度[urel（cons，i）]進(jìn)行計(jì)算；⑥根據(jù)公式8對(duì)多個(gè)EQA公認(rèn)值的內(nèi)測量復(fù)現(xiàn)性引入的相對(duì)測量不確定度[urel（Cref）]進(jìn)行計(jì)算；⑦根據(jù)公式9對(duì)偏移引入的相對(duì)測量不確定度[ucrel（bias）]進(jìn)行計(jì)算：

以上公式中，Ccons為PT組織者所提供的公認(rèn)值；xi為每個(gè)參與實(shí)驗(yàn)室的測量值；SR或RSDR為由全部PT數(shù)據(jù)分析得出的測量復(fù)現(xiàn)性[7]。

1.4.6??評(píng)估相對(duì)組合標(biāo)準(zhǔn)不確定度（ucrel）和相對(duì)擴(kuò)展不確定度（Urel）??根據(jù)公式10對(duì)ucrel進(jìn)行計(jì)算；根據(jù)公式11對(duì)Urel進(jìn)行計(jì)算，式中，k表示包含因子，p為包含概率。正態(tài)分布時(shí)，當(dāng)k=2時(shí)，p為95.45%；當(dāng)k=3時(shí)，p為99.73%；通常情況下，采用k=2作為標(biāo)準(zhǔn)。

2??結(jié)果

2.1??Urel（Rw）的評(píng)定

實(shí)驗(yàn)室2022年內(nèi)分泌試驗(yàn)質(zhì)控品共更換過1次批號(hào)，檢驗(yàn)試劑更換批號(hào)后對(duì)其進(jìn)行校準(zhǔn)，并完成樣本平行比對(duì)測試，結(jié)果符合要求。整個(gè)檢驗(yàn)過程由通過培訓(xùn)考核并獲得上崗資格的多名檢驗(yàn)技術(shù)人員進(jìn)行操作。統(tǒng)計(jì)北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科本年度內(nèi)分泌試驗(yàn)不同濃度的IQC數(shù)據(jù)，根據(jù)公式2得出Urel（Rw），結(jié)果見表1。

2.2??ucrel（bias）的評(píng)定

對(duì)2019—2021年間的6次EQA結(jié)果進(jìn)行匯總，分別記錄低、中、高濃度水平與EQA樣品之間的偏移程度，根據(jù)公式5得出各濃度水平的RMSrel（bias），進(jìn)一步利用公式9和10計(jì)算urel（Cref）和ucrel（bias），結(jié)果見表2。

2.3??ucrel和Urel的評(píng)定

將上述結(jié)果得到的不確定度分量分別進(jìn)行結(jié)果合成，并利用公式10和公式11計(jì)算ucrel和Urel，結(jié)果見表3。

3??討論

血清中性激素含量水平對(duì)生育能力的評(píng)價(jià)、不孕癥及性早熟等疾病的診斷有重要意義[9-11]。目前臨床性激素檢測項(xiàng)目主要有E2、FSH、LH、PRO、PRL、TESTO等[12]。性激素水平檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性直接影響臨床診斷[13]。甲狀腺作為人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官，其主要負(fù)責(zé)甲狀腺激素的形成和分泌以及人體內(nèi)的碘穩(wěn)態(tài)，同時(shí)在調(diào)控人體新陳代謝和促進(jìn)生長發(fā)育方面扮演著重要角色[14-15]。目前，在臨床甲狀腺功能檢測的激素項(xiàng)目主要有FT3、TT3、FT4、TT4和TSH等，同樣甲狀腺功能檢測的準(zhǔn)確性具有重要的臨床意義[16]。因此，有必要對(duì)北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科內(nèi)分泌檢測項(xiàng)目的MU進(jìn)行評(píng)定。

MU于20世紀(jì)被引入臨床[17]；Zhou等[18]、Ilenia等[19]、Andrea等[20]及王治國等[21]的研究證明MU不僅對(duì)驗(yàn)證體外診斷產(chǎn)品（in?vitro?diagnostic?products，IVD）的質(zhì)量具有重要意義，還在提高臨床實(shí)驗(yàn)室的檢測質(zhì)量和結(jié)果解釋等方面具有重要影響。如基于《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》[22]，雅培檢測系統(tǒng)TSH高于3.38mIU/L被定義為TSH升高。北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科TSH正常濃度水平的Urel為12.536%，若考慮本檢驗(yàn)科的Urel，檢驗(yàn)科TSH可置信的決定值應(yīng)是（3.38±0.42）mIU/L。如此，在北京市西城區(qū)婦幼保健院進(jìn)行孕前體檢的女性若TSH測量值≥3.8mIU/L，則該女性的TSH值高于醫(yī)學(xué)決定水平的概率就>97.5%。

目前，用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)都提出有關(guān)MU的評(píng)定要求[23-26]。1993年由7個(gè)國際組織構(gòu)成的計(jì)量學(xué)指南聯(lián)合委員會(huì)聯(lián)合頒布了《測量不確定度表達(dá)指南》[27]，并將該指南中所提到的“自下而上”法和“自上而下”法作為MU的主要評(píng)估方式。“自下而上”法通過對(duì)整個(gè)檢測過程進(jìn)行全面識(shí)別和分析，進(jìn)而對(duì)所有可能的不確定度來源作出評(píng)估；這種方法通常在實(shí)施認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室，或評(píng)定參考物質(zhì)賦值中的不確定度時(shí)使用，而在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室中應(yīng)用相對(duì)較少。“自上而下”法則是在了解不確定度的來源或相關(guān)程序的情況下，直接通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)價(jià)特定測量系統(tǒng)的受控結(jié)果的MU，比較適用于一般實(shí)驗(yàn)室[5]。國外研究結(jié)果表明，如果實(shí)驗(yàn)室MU的評(píng)估是正確的，分別利用兩種方法得出的結(jié)果應(yīng)該非常接近且可相互替換[28]。

本研究通過“自上而下”法評(píng)定北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科內(nèi)分泌試驗(yàn)檢驗(yàn)中的MU。將TEa設(shè)為目標(biāo)不確定度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科TT4和LH在低濃度水平附近時(shí)檢驗(yàn)中的Urel分別為32.382%和29.384%。PRO在低濃度和正常濃度水平附近時(shí)檢驗(yàn)中的Urel分別為28.806%和38.346%，TESTO在不同濃度水平時(shí)檢驗(yàn)中的Urel為31.610%、39.352%和39.352%。以上項(xiàng)目結(jié)果均高于目標(biāo)不確定度的標(biāo)準(zhǔn)（25%），其余結(jié)果也均達(dá)到目標(biāo)不確定度的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)不符合目標(biāo)不確定度的項(xiàng)目引入MU的主因進(jìn)行分析：ucrel（bias）是這幾個(gè)項(xiàng)目MU的主要來源，而產(chǎn)生偏移的主要原因與是否使用某廠家校準(zhǔn)品的分析系統(tǒng)有關(guān)[29]。未來應(yīng)對(duì)偏移進(jìn)行改善，查找校準(zhǔn)曲線的偏移是否符合要求、質(zhì)控結(jié)果的相對(duì)光單位的斜率變化等。ISO?15189要求在使用新批號(hào)試劑盒之前應(yīng)進(jìn)行性能驗(yàn)證，其中所說的試劑既包括各項(xiàng)目的主試劑也包括激發(fā)液、預(yù)激發(fā)液等直接影響檢測的輔助試劑。實(shí)驗(yàn)室在更換輔助試劑時(shí)，也應(yīng)通過患者樣本比對(duì)等方式識(shí)別實(shí)驗(yàn)室MU的來源是否符合目標(biāo)不確定度的要求。實(shí)驗(yàn)室也可通過“自下而上”識(shí)別MU的各種來源，改進(jìn)主要影響因素，從而降低MU[6]。

綜上所述，北京市西城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科應(yīng)仔細(xì)評(píng)估導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌試驗(yàn)各檢測項(xiàng)目MU未達(dá)到目標(biāo)不確定度的可能原因，以便更有效地管理醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中MU的來源。未來，在保障不確定度來源和程序得到有效控制的前提下，重新評(píng)估TT4、LH、PRO和TESTO等項(xiàng)目的Urel，將有助于實(shí)驗(yàn)室不斷提高質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2023–02–20）

（修回日期：2024–01–09）