法莫替丁合成工藝改進

王亮

（上海市匯倫醫藥股份有限公司，上海 201100）

法莫替?。‵amotidine），化學名：3-[[2-[（二氨基亞甲基）-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，是繼西咪替丁和雷尼替丁之后推出的第三代胍基噻唑類的H2受體阻滯藥，其療效確切，不良反應少，具有對H2受體親和力高的特點，其作用機制與西咪替丁相似。法莫替丁可有效地抑制基礎胃酸、夜間胃酸和食物刺激引起的胃酸分泌，亦可抑制組胺和五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，其抑制H2受體的強度比西咪替丁強20倍，比雷尼替丁強7.5倍[1]。此外，法莫替丁也可抑制胃蛋白酶的分泌，臨床用于胃及十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤以及反流性食道炎等。與質子泵抑制藥奧美拉唑相比，法莫替丁擁有較為低廉的價格、穩定的療效以及較為龐大的患者群體，預計我國法莫替丁市場銷售額今后會進一步增長。因此，研究法莫替丁的合成工藝優化具有一定的經濟價值。

1 合成路線

法莫替丁的合成路線和制備方法多有文獻報道，主要有以下三種方法：

1.1 合成方法一

以脒基硫脲為起始原料，在碘化鉀的催化下與1，3-二氯丙酮縮合環合反應生成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽，接著與氯丙腈縮合反應生成2-（4-（（（2-氰乙基）硫基）甲基）噻唑-2-基）胍，水解反應生成甲基3-（（（2-（（二氨基甲基）氨基）噻唑-4-基）甲基）硫基）丙亞胺甲酯，最后與硫酰胺親核取代反應生成化合物法莫替丁（圖1）。

圖1 法莫替丁合成路線一

文獻[2]報道了該路線，1，3-二溴丙酮價格昂貴，且使用到鹽酸氣，對設備的腐蝕較大，對環境污染大，得到的法莫替丁原料藥成本高昂。

1.2 合成方法二

以3-（甲硫基）丙腈為起始原料，與甲醇、氯化氫反應生成3-（甲硫基）-丙酰亞胺甲酯，接著與硫酰胺反應生成（Z）-3-（甲硫基）-N′-氨磺酰丙脒，在氨氣存在下脫去甲硫基生成N-（硫酰胺基）-2-丙烯脒，再與2-（4-巰基甲基）噻唑-2-基）胍反應得到法莫替?。▓D2）。

圖2 法莫替丁合成路線二

文獻[3]報道了該路線，其中（Z）-3-（甲硫基）-N′-氨磺酰丙脒的合成步驟繁瑣，后處理復雜，且該中間體不易保存，質量不穩定。該工藝使用到鹽酸氣，對設備和環境不友好，整體路線收率偏低。

1.3 方法三

文獻[4]和文獻[5]報道了該路線，此法反應條件溫和，轉化率高，商品化生產的原料易得，生產周期短，總收率較高。

目前，國內廠家采用的主要工藝路線是方法三，該路線的關鍵中間體法莫替丁單鹽（2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽）的合成工藝報道較少（圖3）。本文改進了法莫替丁單鹽合成方法，大大提高了法莫替丁單鹽的收率和產品質量，并對法莫替丁合成路線的后續其他反應步驟進行了工藝參數篩選，法莫替丁總收率提高至60%以上，合成路線如圖4。

圖3 法莫替丁合成路線三

圖4 法莫替丁合成路線四

2 實驗部分

2.1 儀器和試劑

X-4型顯微數字熔點儀；Bruker ARX-400NMR型核磁共振儀，DMSO-d6為溶劑，TMS為內標；四極桿液質聯用儀，Agilent 1100；液相色譜儀，1260安捷倫；十八烷基硅烷鍵合硅膠柱，Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm。

1，3-二氯丙酮，企標，福建仁宏醫藥化工有限公司；脒基硫脲，企標，山西省芮城縣德欣福利香料化工有限公司；硫脲，企標，青州市光大化工有限公司；N-硫酰胺基-3-氯丙脒鹽酸鹽，企標，無棣融川醫藥化工科技有限公司；碘化鉀，化學純，山東網化科技有限公司。

2.2 2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽（1）[1]的合成

30 L 反應釜中加入1，3-二氯丙酮（1 000 g，7.94 mol）和5 L丙酮，室溫溶解。溶清后，加入10 g碘化鉀，降溫至-10℃～10℃，分批加入脒基硫脲（936 g，7.94 mol），置于10℃～15℃水浴中攪拌反應4～6 h，過濾，以丙酮（500 mL）洗滌，50℃干燥8 h 得白色固體1 800 g，收率：100%，純度96.0%。（HPLC 面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調節pH值至3.5）（94∶6∶900），檢測波長為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。mp：163℃～165℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:4.74（s，2H），δ:7.41（s，1H），δ:8.34（s，4H），δ:12.84（s，1H）。ESI-MS m/z：191[M+H]+。

2.3 2-二氨基亞甲氨基-4-脒基硫代甲基噻唑二鹽酸鹽（2）的合成

30 L 反應釜中加入無水乙醇（12 L），氮氣吹掃，開啟攪拌，加入1（1 500 g，6.60 mol）和硫脲（600 g，7.89 mol）。開啟冷凝器，釜內升溫至回流，回流溫度75℃～80℃開始計時，回流6 h后取樣檢測。HPLC檢驗1反應完全。降溫至室溫，從反應釜中放料減壓抽濾，以無水乙醇（500 mL）洗滌濾餅，50℃真空干燥8 h 得白色固體（1 800 g，90%），純度99.10%。（HPLC 面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L 己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調節pH 值至3.5）（94∶6∶900），檢測波長為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:4.57（s，2H），δ:7.26（s，1H），δ:8.27（s，4H），δ:9.42（s，3H）。ESIMS m/z：229[M-H]-。

2.4 法莫替丁粗品（3）[2]的合成

30 L 反應釜中加入質量分數為95%乙醇（3 000 mL）及水（3 000 mL），開啟攪拌，室溫下加入2（1 500 g，5 mol），攪拌溶解后，降溫至0℃，加入N-硫酰胺基-3-氯丙脒鹽酸鹽（1 165 g，5.25 mol），于5℃下攪拌滴加30%氫氧化鈉溶液（3 000 mL），于20℃～25℃下攪拌反應12 h，降溫至0℃～5℃，過濾，用1 L純凈水淋洗濾餅，干燥得粗品3（1 350 g，80%），純度99.50%。（HPLC 面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L 己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調節pH值至3.5）（94∶6∶900），檢測波長為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δH8.24（1H，s），δH7.34（1H，s），δH6.50（3H，s），δH3.62（2H，s），δH2.71-2.69（2H，t，J=15.2，7.2 Hz），δH2.49-2.46（2H，t，J=15.1，7.8 Hz）。ESI-MS m/z：336[M-H]-，m/z：338[M+H]+。

2.5 法莫替丁的提純

30 L 反應釜中加入質量分數為95%乙醇（3 000 mL）及水（3 000 mL），開啟攪拌，室溫下加入法莫替丁粗品（1 200 g，3.56 mol）攪拌，升溫至回流，溶清后，加入12 g 活性炭，繼續攪拌20 min。過濾除去活性炭，濾液轉移至預熱的20 L 反應釜中，緩慢降溫析晶。待溫度降至0℃～5℃時，過濾，濾餅用1 L純凈水和1 L乙醇淋洗，50℃真空干燥12 h 得白色固體法莫替丁精品1 040 g，收率95%，純度99.92%。（HPLC面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L 己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調節pH 值至3.5）（94∶6∶900），檢測波長為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。mp：163℃～165℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δH8.24（1H，s），δH7.34（1H，s），δH6.50（3H，s），δH3.62（2H，s），δH2.71-2.69（2H，t，J=15.2，7.2 Hz），δH2.49-2.46（2H，t，J=15.1，7.8 Hz）。ESI-MS m/z：336[M-H]-，m/z：338[M+H]+。

2.6 法莫替丁核磁檢測圖譜（圖5）

圖5 法莫替丁核磁檢測圖譜

2.7 法莫替丁質譜圖譜（圖6）

圖6 法莫替丁質譜圖譜

3 結果和討論

3.1 法莫替丁中間體1的合成

我們選擇非質子溶劑丙酮為反應溶劑，考查了反應溫度、反應時間以及反應當量對環合反應的影響。實驗結果見表1。

表1 反應溫度對合成法莫替丁中間體1的影響

由表1 可知，環合反應溫度為45℃～55℃時，產品顏色變深，發粘，無法后續過濾。10℃～15℃下，反應收率高，因此將環合反應溫度定為10℃～15℃。產生的副產物經過分離鑒定，主要如圖7所示。

將平均粒徑18 μm重質碳酸鈣分別在900、1 000、1 100、1 200 ℃下煅燒4 h，后采用冶金石灰物理檢驗方法對石灰活性進行測試，結果如圖1所示。

圖7 法莫替丁中間體1合成產物及副產物

通過表2 可知，反應6 h 有少量原料未反應完全，產品純度低；反應8 h 原料反應基本完全，純度較高；繼續延長反應時間至10 h 純度變低。延長反應時間純度變低的原因，通過雜質的分離和結構確證，確定是由于部分法莫替丁中間體1 發生水解反應，生成了2-（4-（羥甲基）噻唑-2-基）胍。生成途徑如圖8所示。

表2 反應時間對合成法莫替丁中間體1的影響

圖8 中間體1水解副產物

通過表3工藝篩選數據顯示，當SM2與SM1的投料比為0.84∶1 時，132S-1 純度低，反應收率低；當SM2 與SM1的投料比為0.93∶1時，反應收率較高，純度也較高；當SM2 與SM1 的投料比為1.03∶1 時，雖然反應收率較高，純度也較高，但是也增加了SM2的投料量，增加了生產成本。因此選擇了SM2與SM1的投料比為0.93∶1。

表3 反應投料比對合成法莫替丁中間體1的影響

綜上，環合反應較優的反應條件是將1，3-二氯丙酮和丙酮加入反應釜中，降溫至0℃～5℃，分批加入0.93重量的SM1，環合反應溫度10℃～15℃，反應6 h，過濾得到法莫替丁中間體1。

3.2 法莫替丁中間體2的合成

該步反應為縮合反應，在合成法莫替丁中間體2的過程中，我們選擇無水乙醇為反應溶劑，考查了反應溫度、反應時間以及反應當量對縮合反應的影響。實驗結果見表4～表6。

表4 反應投料比對合成法莫替丁中間體2的影響

通過表4工藝篩選數據顯示，當SM3與132-1的投料摩爾比為1.2∶1時，得到的產品收率和純度均較好，投料摩爾比1.2∶1為合成法莫替丁中間體2較優的反應投料比。

通過表5 工藝篩選數據顯示，反應溫度為60℃，得到的產品純度較低，收率也比回流溫度得到的產品收率低，因而60℃為合成法莫替丁中間體2 較優的反應溫度。

表6 反應時間對合成法莫替丁中間體2的影響

綜上，縮合反應較優的反應條件是將無水乙醇、硫脲和法莫替丁中間體1 加入反應釜中，升溫至回流，反應8 h，降溫至室溫，過濾得到法莫替丁中間體2。

3.3 法莫替丁中間體3的合成

在合成法莫替丁中間體3的過程中，我們選擇乙醇和水為反應溶劑，考查了反應溫度、反應時間以及反應當量對縮合反應的影響。實驗結果見表7～表9。

表7 反應溫度對合成法莫替丁中間體3的影響

通過表7 工藝篩選數據結果顯示，反應溫度對反應影響大，物質含量差異明顯，35℃～45℃時，雜質E 含量大，后續結晶難以去除；15℃～25℃時，放大生產，有原料反應不完全的風險；綜合以上因素，縮合反應溫度選擇為20℃～25℃。由于反應溫度影響的雜質E 在法莫替丁中的殘留，且該雜質不易除去，因此該參數列為法莫替丁合成的關鍵工藝參數。

表8 顯示，法莫替丁中間體3 純度與反應時間差別不大，延長反應時間至6 h后，繼續反應，原料變化不明顯，因此反應時間4～6 h 為合成法莫替丁中間體3 較優的反應時間。

表9顯示，綜合純度和原料中間體2剩余，選擇SM4與132S-2的投料比為1.05∶1。

表9 投料比對合成法莫替丁中間體3的合成影響

由以上實驗結果得出，中間體3的合成最佳工藝參數：1.05當量的SM4，反應溫度為20℃～25℃。

4 結論

（1）法莫替丁中間體1反應溫度過低，導致反應周期較長，且主要得到方法三的中間體過高，導致副產物增多，產物轉化率變低，產品收率低且純度不高，對法莫替丁后續合成得到合格的原料藥增加了難度。本文采用一鍋法制備中間體1，不分離合成路線方法三的中間體2-（4-（氯甲基）-4-羥基-4，5-二氫噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽，直接合成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽，產品收率達到95%以上，且純度達到96%以上。

（2）法莫替丁中間體2合成采用質子溶劑乙醇，經檢測未檢出中間體1與乙醇取代的副產物，該步反應轉化率高，副產物少，只要選擇合適的反應溫度和投料比，即可得到收率和含量都較高的產物。

（3）法莫替丁中間體3 合成，由于N-硫酰胺基-3-氯丙脒鹽酸鹽在堿性反應體系中極容易自身降解，合適的反應溫度可以促進縮合反應的進行和抑制副產物的產生。

（4）法莫替丁中間體3 在乙醇和水的混合溶劑中重結晶，能有效去除雜質，且價格低廉，對環境友好，因此未篩選其他精制溶劑。

綜上所述，以脒基硫脲為起始原料，經環合、縮合、縮合精制等四步反應制備法莫替丁，產品純度為99.92%，總收率為60%，經1H-NMR 和ESI-MS 確證其中間體及目標產物的結構。優化后的合成工藝簡單，反應條件溫和，產品收率高，純度高，符合工業化需求。