肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)與早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的Meta 分析

李妹玲

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院放射科，重慶 402160）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，對(duì)于早期HCC，手術(shù)切除和消融術(shù)已成為主要治療方法。目前，臨床對(duì)早期肝癌患者可以選擇消融術(shù)（RFA）治療，以緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量[1，2]。然而，有研究表明消融術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。肝癌復(fù)發(fā)指影像學(xué)或病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或因肝癌所致的死亡，首次RFA 治療后12 個(gè)月內(nèi)的HCC復(fù)發(fā)被定義為早期復(fù)發(fā)[4]；若原消融病灶出現(xiàn)對(duì)比劑增強(qiáng)、體積增大或與原始病灶相連的新病灶定義為腫瘤局部復(fù)發(fā)（local tumor progression，LTP）[5]。因此，分析潛在的早期及局部復(fù)發(fā)因素尤為重要。本文就肝癌消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)及局部復(fù)發(fā)的臨床與影像學(xué)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta 分析，以期為臨床提供早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，監(jiān)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)，指導(dǎo)臨床診療工作。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：病例對(duì)照和隊(duì)列研究；②研究對(duì)象：肝癌（轉(zhuǎn)移瘤除外）射頻和微波消融術(shù)后患者；③暴露因素：可能導(dǎo)致肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床及影像學(xué)危險(xiǎn)因素；④結(jié)局指標(biāo)：經(jīng)臨床或影像學(xué)確診為肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)及早期復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的研究、綜述、Meta 分析；②非中、英文文獻(xiàn)；③研究?jī)?nèi)容不吻合、無(wú)法獲取全文、質(zhì)量差的文獻(xiàn)；④缺原始數(shù)據(jù)，無(wú)法進(jìn)行Meta 分析。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、VIP、Web of science、PubMed、EMbase、SinoMed、The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2022 年5月。同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)資料。中文檢索詞包括：肝腫瘤、肝癌、肝惡性腫瘤、原發(fā)性肝細(xì)胞癌、肝臟惡性腫瘤、肝細(xì)胞癌、肝腺癌、消融術(shù)、射頻、消融、Rfa、rfca、RFTA、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素、病因、病例對(duì)照研究、病例對(duì)照、隊(duì)列研究、回顧性研究。英文檢索詞包括：Liver Neoplasms、Neoplasms、Hepatic、Neoplasms,Liver、Liver Neoplasm、Neoplasm,Liver、Hepatic Neoplasms、Hepatic Neoplasm、Neoplasm,Hepatic、Cancer of Liver、Hepatocellular Cancer、Cancers、Hepatocellular、Hepatocellular Cancers、Radiofrequency Ablation、Ablation、Radiofrequency、Radio Frequency Ablation、Ablation、Radio Frequency、Radio-Frequency Ablation、Ablation、Radio-Frequency 等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取，如有分歧，則通過(guò)討論或與第3 方協(xié)商解決。根據(jù)文獻(xiàn)題目和摘要對(duì)所有檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究地區(qū)、病例數(shù)、肝癌納入標(biāo)準(zhǔn)、平均年齡、平均隨訪時(shí)間、肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素和具體數(shù)據(jù)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2 名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。病例-對(duì)照研究和隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)枺滋A量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[6]，NOS 由3 個(gè)維度8 個(gè)條目組成，滿分為9 分。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇4 個(gè)條目（4 分）、組間可比性1 個(gè)條目（2 分）、結(jié)果/暴露因素測(cè)量3 個(gè)條目（3分），總分越高文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和比值比（odd ratio，OR）為效應(yīng)量分析統(tǒng)計(jì)，并提供其95%CI。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究間異質(zhì)性進(jìn)行分析，若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.05），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.05），則行敏感性分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，明顯的異質(zhì)性只行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1729 篇，經(jīng)逐層篩選，最終獲得22 個(gè)研究[1，2，4，5，7-23，32]，其中15 篇研究的是肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)影響因素，7 篇研究的是肝癌消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)影響因素。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 以至少2 篇文獻(xiàn)研究同一影響因素為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。為減少異質(zhì)性，對(duì)于研究局部復(fù)發(fā)因素的文獻(xiàn)統(tǒng)一了納入標(biāo)準(zhǔn)，14 篇以研究小肝癌（≤5 cm）為主，刪除了1篇研究大肝癌（＞5 cm）的文獻(xiàn)[2]，對(duì)于研究早期復(fù)發(fā)因素的6 篇文獻(xiàn)均定義的為消融術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，刪除了1 篇定義早期復(fù)發(fā)為術(shù)后2 年的文獻(xiàn)[32]，最終20 篇納入研究，其中選擇射頻消融術(shù)17 篇，微波消融3 篇，隊(duì)列研究共8 篇，病例-對(duì)照研究共12 篇；最終確定分析局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括：腫瘤大小；靠近大血管；靠近橫膈膜；消融安全邊界不足；ADC 圖低信號(hào)；研究早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括：腫瘤大小；AFP＞400 ng/ml；多發(fā)腫瘤(≥2 個(gè)）；ALB≤35 g/L。納入的所有文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為6 分及以上，納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

表1 納入局部復(fù)發(fā)研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

表2 納入早期復(fù)發(fā)研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素 腫瘤大小：納入5 篇隊(duì)列研究[7-9，11，13]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.77，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示腫瘤＞2 cm 者消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于微小肝癌者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.92，95%CI：1.54～2.38，P＜0.000 01），見(jiàn)圖2。

圖2 腫瘤＞2 cm 與肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖

腫瘤特殊位置：納入3 篇隊(duì)列研究[7，9，11]，均研究的是腫瘤位置靠近大血管，1 篇定義的是當(dāng)HCC 至少與門(mén)靜脈、下腔靜脈、肝主靜脈或其它主要分支血管（＞3 mm）接觸；1 篇研究的是腫瘤靠近門(mén)靜脈；1 篇分別研究了腫瘤靠近門(mén)靜脈主干及肝靜脈，基于以上4 組數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.67，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示腫瘤位置靠近大血管者消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高（RR=2.36，95%CI：1.79～3.11，P＜0.000 01），見(jiàn)圖3。

圖3 腫瘤靠近大血管與肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖（隊(duì)列研究）

納入4 篇病例對(duì)照研究[5，16，18，19]，其中3 篇研究的是腫瘤靠近大血管[5，16，19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.41，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示腫瘤靠近大血管是消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素（OR=4.25，95%CI：2.40～7.54，P＜0.000 01），見(jiàn)圖4。1 篇[18]研究的是腫瘤位于特殊區(qū)域（靠近膈肌、膽囊、肝包膜、大血管）是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，僅作闡述。

圖4 腫瘤靠近大血管與肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖（對(duì)照研究）

納入2 篇隊(duì)列研究[7，9]，均研究的是腫瘤位置接近橫膈膜，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.49，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示腫瘤位置靠近橫膈膜術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高（RR=2.50，95%CI：1.61～3.87，P＜0.0001），見(jiàn)圖5。

圖5 腫瘤靠近橫膈膜與肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖

消融安全邊界不足：納入2 篇隊(duì)列研究[10，11]，其中1 篇研究的是消融安全邊界＜5 mm 是危險(xiǎn)因素，1 篇研究的是消融安全邊界＜3 mm，無(wú)法合并，僅作闡述；納入3 篇病例對(duì)照研究[15，17，18]，各研究之間異質(zhì)性極強(qiáng)（I2=96%），1 篇[18]研究的是無(wú)消融安全邊界是危險(xiǎn)因素，未具體說(shuō)明數(shù)值，另外2 篇研究的是消融安全邊界＜5 mm，這2 篇研究之間的異質(zhì)性較強(qiáng)（I2=77%），因此無(wú)法合并分析，僅作闡述。

其它因素：納入2 篇隊(duì)列研究[12，14]，研究得出術(shù)前ADC 圖低信號(hào)為危險(xiǎn)因素，2 篇研究至今異質(zhì)性極強(qiáng)（I2=93%），無(wú)法合并分析，僅作闡述。

2.3.2 早期復(fù)發(fā)（術(shù)后1 年內(nèi)）危險(xiǎn)因素 腫瘤數(shù)量：納入4 篇病例對(duì)照[4，21-23]，研究多發(fā)腫瘤（≥2 個(gè)）為早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，各研究之間存在明顯異質(zhì)性（I2=87%），因此進(jìn)行敏感性分析減少異質(zhì)性。分析得出扈彩霞等[21]的研究文獻(xiàn)是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除后，對(duì)剩余3 篇[4，22，23]再次進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)組多發(fā)腫瘤比例高于無(wú)復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.02，95%CI：2.25～7.17，P＜0.000 01），見(jiàn)圖6。

圖6 腫瘤數(shù)量與肝癌消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖

其它因素納入2 篇病例對(duì)照研究[1，20]，分別研究的是腫瘤＞3 cm 和腫瘤＞5 cm 為早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，不進(jìn)行Meta 分析，僅作闡述；納入2 篇病例對(duì)照研究[4，23]，均研究得出AFP＞400 ng/ml 為危險(xiǎn)因素，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性較大（P=0.15，I2=52%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示AFP ＞400 ng/ml 者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（OR=4.19，95%CI：1.47～11.93，P=0.007），見(jiàn)圖7。納入2篇病例對(duì)照研究[4，23]，均研究得出ALB≤35 g/L 為危險(xiǎn)因素，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.64，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示ALB≤35 g/L 者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（OR=0.36，95%CI：0.16～0.79，P=0.01），見(jiàn)圖8。

圖7 AFP>400 ng/ml 與肝癌消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖

圖8 ALB≤35 g/L 與肝癌消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)關(guān)系的森林圖

3 討論

3.1 局部復(fù)發(fā) 與其他類型的腫瘤復(fù)發(fā)相比，LTP 與消融技術(shù)直接相關(guān)，消融成功需要徹底消滅存活的腫瘤細(xì)胞[9]。消融后局部復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于個(gè)體化治療決策至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)主要危險(xiǎn)因素包括腫瘤直徑＞2 cm、腫瘤靠近大血管、腫瘤靠近橫膈，其它危險(xiǎn)因素包括消融安全邊界不足、ADC 圖低信號(hào)，即肝癌大小和高風(fēng)險(xiǎn)位置直接影響消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)，因較大腫瘤消融后殘留增殖和存活的腫瘤細(xì)胞可能性更大，且腫瘤大小與顯微血管侵犯的發(fā)生率相關(guān)[24]。當(dāng)腫瘤位于大血管附近時(shí)，由于“熱沉效應(yīng)”，射頻消融的效果可能會(huì)降低，即熱能從腫瘤流失到血流中。但是也有部分學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤靠近大血管不會(huì)顯著影響消融療效，與本Meta 分析結(jié)果不符，可能因?yàn)榻缍ǖ姆秶煌涠x的靠近大血管不是緊貼血管。可見(jiàn)，腫瘤離大血管越近，消融療效越差。

另外，當(dāng)腫瘤位于膈肌或者腹部其它臟器附近時(shí)，消融技術(shù)更具難度，因?yàn)檩^難獲得足夠的消融邊緣，特殊部位的腫瘤也容易出現(xiàn)肝包膜下出血、血?dú)庑亍⒛懼鲆约拔改c道甚至心臟損傷等并發(fā)癥[26]。對(duì)膈肌、肝包膜下的腫瘤或鄰近膽囊、胃腸道等重要臟器的高風(fēng)險(xiǎn)位置腫瘤需制定個(gè)體化治療方案[7]。本Meta 研究分析也發(fā)現(xiàn)，消融邊緣不足（AM）是消融后LTP 的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[15，17，18]，充足的消融邊緣是為了消除潛在的瘤周衛(wèi)星結(jié)節(jié)和微血管侵犯，是治愈HCC 所必需的。雖然肝臟腫瘤消融通常采用0.5～1.0 cm 的消融邊緣[27]，但是目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的AM 測(cè)量方法[8]，可能導(dǎo)致部分研究異質(zhì)性大。

Hu Z 等[14]發(fā)現(xiàn)基于MRI 表現(xiàn)（包括邊緣增強(qiáng)和ADC 值）的初步預(yù)測(cè)模型可用于術(shù)前評(píng)估RFA 治療后發(fā)生LTP 的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者[28]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌射頻消融術(shù)后短期侵襲性復(fù)發(fā)與病灶A(yù)DC 值呈正相關(guān)，與本次研究均相符，即肝癌ADC 圖上的信號(hào)強(qiáng)度與其預(yù)后密切相關(guān)。因HCC 的ADC 值與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，隨著HCC 組織學(xué)分級(jí)的增加，HCC 的細(xì)胞異型性，包括有絲分裂活性和核/細(xì)胞質(zhì)比率的增加，這可能會(huì)減少水分子在細(xì)胞內(nèi)空間的擴(kuò)散，并進(jìn)一步導(dǎo)致ADC 值降低。因此即使是小肝癌，當(dāng)其在ADC 圖上信號(hào)很低時(shí)，在治療策略的選擇上也應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.2 早期復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)可分為早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)，大多數(shù)研究定義的早期復(fù)發(fā)時(shí)間為消融術(shù)后12 月內(nèi)，有研究[4]根據(jù)射頻消融患者復(fù)發(fā)后PRS（復(fù)發(fā)后生存率）的差異，采用最小P 值法來(lái)定義早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示射頻消融后12 個(gè)月是區(qū)分肝癌消融后早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)的最佳界值，晚期復(fù)發(fā)的患者有更好的生存率。區(qū)分早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)對(duì)于疾病的預(yù)測(cè)、治療計(jì)劃和監(jiān)測(cè)策略非常重要，因?yàn)閮烧叩牟±砩頇C(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素是不同的[23]。本研究發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括腫瘤數(shù)≥2個(gè)、甲胎蛋白AFP＞400 ng/ml、ALB≤35 g/L；說(shuō)明腫瘤高侵襲性與高腫瘤負(fù)荷與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，這支持了早期復(fù)發(fā)可能是原發(fā)腫瘤微轉(zhuǎn)移的假設(shè)[29]。

多發(fā)腫瘤是HCC 消融后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，因多個(gè)腫瘤增加了消融的難度[8]，且提示高腫瘤負(fù)荷和侵襲性，并可能會(huì)通過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移到其他器官，導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。高AFP 水平與高血管侵襲率、包膜侵犯、低分化有關(guān)，高AFP 水平不僅提示射頻消融后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，而且長(zhǎng)期預(yù)后不佳，治療效果差[23，31]。早期復(fù)發(fā)很可能是原發(fā)腫瘤隱匿性轉(zhuǎn)移的結(jié)果，存在早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素提示腫瘤的侵襲性較高。本研究也發(fā)現(xiàn)低ALB 水平與射頻消融治療后早期復(fù)發(fā)有關(guān)；因ALB 是反映肝臟合成功能的重要指標(biāo)，肝癌的發(fā)生或復(fù)發(fā)與慢性肝炎環(huán)境下肝細(xì)胞反復(fù)的破壞和再生有關(guān)，這一過(guò)程導(dǎo)致肝細(xì)胞合成ALB 的水平不斷下降[4]。因此，存在這些危險(xiǎn)因素的肝癌患者應(yīng)接受嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)和輔助治療。

綜上所述，對(duì)于HCC 患者，消融術(shù)是一種較好的治療選擇。肝癌消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)與早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素有所不同，熟悉相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于消融術(shù)作為一線治療的HCC 患者術(shù)后個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分層；復(fù)發(fā)往往是多種因素相互作用的結(jié)果，術(shù)前術(shù)后評(píng)估需綜合多方面因素，對(duì)于腫瘤數(shù)量多、直徑大、高風(fēng)險(xiǎn)位置、腫瘤標(biāo)志物高、結(jié)合影像學(xué)高危征象，可行聯(lián)合治療，以減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。目前，預(yù)測(cè)肝癌消融術(shù)后療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還需要大樣本和多中心前瞻性研究；有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并提供早期干預(yù)以改善預(yù)后。