丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥的Meta分析※

秦立偉,廖琳

(1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250014;2.山東第一醫科大學第一附屬醫院,山東 濟南 250014)

甲狀腺功能亢進癥簡稱“甲亢”,是指甲狀腺腺體自身產生過量甲狀腺激素引起的甲狀腺毒癥。我國流行病學調查顯示,甲亢總發病率為3%,男性為1.6%,女性為4.1%[1]。彌漫性甲狀腺腫(Graves病)是甲亢常見類型,約占甲亢所有類型的80%[2]。臨床治療本病多首選抗甲狀腺藥物(ATD),口服抗甲狀腺藥物有兩類,較為常用的是甲巰咪唑,但該藥有臨床不良反應較多、復發率較高等缺點,且不良反應呈劑量依賴性[3]。因此,如何降低ATD的不良反應發生率,提高甲亢緩解率,減少ATD藥物用量,是中西醫結合治療甲亢的重要方向。

甲亢歸屬中醫“癭病”中的“氣癭”范疇。癭病主要因情志內傷、飲食及水土失宜、體質因素等引起,肝郁則氣滯,脾傷則氣結,氣滯則津停,脾虛則釀生痰濕,痰氣交阻,血行不暢,則氣、血、痰壅結而成癭病[4]。肝火旺盛證是甲亢的常見證型,古代醫家治療癭病多應用消癭散結藥、清熱瀉火藥、疏肝理氣藥[5]。其中清肝瀉火法是甲亢治療的主要方法,且得到了良好的效果反饋。丹梔逍遙散為清肝瀉火法的經典代表方劑,可降低甲亢患者血清降鈣素、骨鈣素、總甲狀腺素、游離三碘甲腺原氨酸、總三碘甲腺原氨酸,臨床常用于輔助治療甲亢,療效顯著,但缺乏大樣本數據支持[6]。本研究采用循證醫學方法系統評價丹梔逍遙散輔助治療甲亢的臨床效果,為丹梔逍遙散輔助治療甲亢療效的評估提供循證醫學依據,為后續研究提供基礎。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索數據庫包括中國知網(https://www.cnki.net/)、萬方數據知識服務平臺(https://www.wanfangdata.com.cn/index.html)、維普網(http://www.cqvip.com/)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM,http://www.sinomed.ac.cn/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、The Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、EMBase(https://www.embase.com/#/login)、Cli-nicalTrials(https://www.clinicaltrials.gov/),Web of Science(https://videos.webofsciencegroup.com/),時間從建庫至2022年10月12日,分別檢索主題詞與自由詞(中英文)。中文檢索詞為“甲狀腺功能亢進”“甲亢”“丹梔逍遙散”“加味逍遙散”“甲狀腺機能亢進癥”“甲狀腺機能亢進”“甲狀腺亢進”“甲狀腺功能亢進癥”“甲亢病”等。英文檢索詞為“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Hyperthyroid”“HT”“GD”“Danzhi Xiaoyao powder ”“Danzhi Xiaoyao San”等。兩名評價員獨立篩選研究,然后交叉核對,如有分歧,協商解決。如果無法統一意見,請另一位具有高級職稱的調查人員最終決定。

1.2 文獻納入標準 ①研究類型。以中文或英文公開發表的丹梔逍遙散有效治療甲亢的隨機對照試驗。②研究對象。依據國內外等相關標準確診為甲亢[7-8],無年齡、性別、病程等限定。③干預措施。對照組:常規綜合治療(采用ATD治療,未采用碘131、射頻消融及手術治療);試驗組:對照組治療方案配合丹梔逍遙散加減(劑型、加減藥味、劑量及療程不限)。④結局指標。有對應的觀察指標。首要結局指標包括臨床有效率[參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》制定[9]。有效:癥狀、體征好轉,相關理化檢查指標有所改善;無效:癥狀、體征、相關理化檢查均無改善]、甲狀腺腫大積分、甲狀腺功能3項等,次要結局指標包括不良反應等。

1.3 文獻排除標準 無法獲取原文或數據;研究中患者合并其他影響甲狀腺的疾病;重復發表的文獻只納入1篇。

1.4 文獻數據提取 根據制定的納入、排除標準篩選文獻。記錄文獻數據包括:第一作者、發表時間、具體試驗設計、樣本量、(平均)年齡、性別、干預措施、試驗周期、結局指標、不良反應、其他偏倚情況。

1.5 納入研究質量評價 通過 Cochrane 風險偏倚評估工具,對文獻質量進行評估。從關于隨機分配序列的方式、分配者是否嚴格遵循隨機數字分配、是否雙盲、結局指標是否存在丟失、陽性結果是否選擇性報道和偏倚風險其他因素7個條目進行嚴格評價。以“high risk(高偏倚風險)”“unclear risk(未知偏倚風險)”和“low risk(低偏倚風險)”對納入的文獻進行標識判定。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類計數資料采用Risk Ratio(RR)作為效應量,連續型數據采用Mean Difference值(MD)進行分析,置信區間設為95%。異質性采用Q檢驗與I2檢驗判斷,若P>0.10,I2<50%說明各研究間同質性較好,選用固定效應模型進行分析;反之,選用隨機效應模型,并行敏感性分析。必要時進行亞組分析,確定臨床及方法學是否存在異質性。P<0.05認為差異具有統計學意義。根據Cochrane系統評價手冊,采用漏斗圖對納入的文獻進行發表偏倚評估。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況 共檢索到文獻169篇,剔除重復文獻后剩余文獻78篇,依次審閱文章題目、摘要、全文,最終選用可進行Meta分析的文獻14篇。文獻篩選的具體流程見圖1。

圖1 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥文獻篩選具體流程

2.2 納入研究的基本特征 14項研究[6,10-22]共1 062例患者,所有研究均對結局指標進行了報道,8項研究[10-13,15,19,20-21]對不良反應進行了報道。文獻基本特征見表1。

表1 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻方法學質量評估 對納入的14項研究進行質量評估,6項研究[6,11,15,18,20-21]說明了具體隨機方法,評估為低風險;2項研究[10,17]提到沒有施行分配隱藏,故評估為高風險;其余僅說明了隨機分組,沒有說明分配方法,因此評為不明確。所有臨床試驗未提及盲法,均為不確定。結局指標均為客觀指標,定為低風險。所有研究的失訪率均≤10%,無發表偏倚等情況,均評價為低風險。其他偏倚情況未知,定為不確定。具體評價結果見圖2。

圖2 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥納入文獻的偏移風險圖

2.4 發表偏倚分析 以納入研究的臨床有效率作為檢測發表偏倚的數據,繪制Begg’s漏斗圖,如圖3所示。漏斗圖兩側并不對稱,表明存在一定程度的發表偏倚。

圖3 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥納入文獻發表偏倚漏斗圖

2.5 臨床有效率Meta分析 13項研究[6,10-19,21-22]比較了臨床療效,Meta分析結果如圖4所示。根據異質性檢驗結果(I2=45%,P=0.04),可以認為各研究異質性較小,選用固定效應模型。Meta分析結果顯示,與對照組比較,試驗組臨床有效率較高,差異有統計學意義[RR=1.25,95%CI(1.19,1.33),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯合常規藥物治療甲亢臨床療效優于單用常規藥物治療。

圖4 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥臨床有效率的Meta分析森林圖

2.6 FT3水平Meta分析 10項研究[6,11-13,16-21]比較了FT3水平,Meta分析結果如圖5所示。異質性檢驗結果(I2=99%,P<0.01)表明各研究異質性較大,故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,試驗組FT3水平低于對照組[MD=-3.63,95%CI(-6.13,-1.12),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯合常規藥物治療甲亢FT3水平低于單用常規藥物治療。

圖5 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥血清游離三碘甲腺原氨酸的Meta分析森林圖

2.7 FT4水平Meta分析 10項研究[6,11-13,16-21]比較了FT4水平,Meta分析結果如圖6所示。異質性檢驗結果(I2=100%,P<0.001)表明各研究異質性較大,故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,試驗組FT4水平低于對照組[MD=-9.96,95%CI(-15.91,-4.02),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯合常規藥物治療甲亢FT4水平低于單用常規藥物治療。

圖6 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥血清游離甲狀腺素的Meta分析森林圖

2.8 TSH水平Meta分析 7項研究[6,11-12,17-20]比較了TSH水平,Meta分析結果如圖7所示。異質性檢驗結果(I2=99%,P<0.01)表明各研究異質性較大,故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,試驗組TSH水平高于對照組[MD=0.42,95%CI(0.09,0.75),P=0.01],提示丹梔逍遙散聯合常規藥物治療甲亢TSH水平高于單用常規藥物治療。

圖7 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥促甲狀腺激素的Meta分析森林圖

2.9 不良反應Meta分析 6項研究[11-12,15,19-21]報道了不良反應,Meta分析結果如圖8所示。根據異質性檢驗結果(I2<50%)可以認為異質性較小,故選用固定效應模型。Meta分析結果顯示,試驗組白細胞減少、皮疹發生率低于對照組,差異有統計學意義[白細胞減少,RR=0.45,95%CI(0.21,0.96),P=0.04;皮疹,RR=0.24,95%CI(0.08,0.76),P=0.01]。兩組患者肝功能異常比較,差異無統計學意義[RR=0.89,95%CI(0.35,2.25),P=0.80]。該結果提示丹梔逍遙散聯合常規藥物治療甲亢與單純常規治療比較未增加患者的不良反應。

圖8 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥不良反應的Meta分析森林圖

2.10 其他結果 田淋鎣等[20]比較了治療前后促甲狀腺激素受體抗體(TRAb,%)水平的變化,兩組患者治療前水平分別為(14.5±6.40)%、(12.8±6.50)%,治療后分別為(3.1±1.80)%、(4.0±2.50)%,治療前后組內比較及治療后組間比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。所有研究均未提及與對照組相比,加用丹梔逍遙散是否能縮短甲狀腺功能正常時間和減少ATD藥物用量。

3 討論

甲亢的臨床表現包括代謝亢進綜合征、甲狀腺腫大、眼球突出、失眠、心率加快等一系列癥狀。甲亢對人體的影響是多方面的,如心臟、血液、神經、循環系統及眼睛、腸道和卵巢等重要器官[23]。甲亢的治療主要包括ATD、甲狀腺切除術和放射碘3種方法,ATD在甲亢治療中占據主要地位,主要藥物包括硫脲類和咪唑類兩大類,主要作用機制是抑制甲狀腺激素的合成,但這些藥物不良反應相對較多,如肝損傷、過敏反應和白細胞減少等[24-25]。甲狀腺切除術的適應證較窄,術后甲狀腺功能減退癥及手術本身可能存在的潛在風險相對大于其他治療措施,故臨床較少應用[26]。放射性131I與穩定性碘具有相同的生物學特性,可以選擇性濃聚于甲狀腺,131I在衰變時釋放β射線可使甲狀腺濾泡細胞變性、壞死,從而減少甲狀腺激素的合成、分泌,因此碘治療也可造成永久性甲狀腺功能減退和唾液腺的急慢性損害[27]。綜上,甲亢治療常采用的3種方法各有利弊,如何發揮其優勢、避免其短處是臨床工作重點。

甲亢屬中醫“癭病”“癭氣”范疇,氣滯、痰凝、血瘀是本病的基本病理因素[28]。肝氣郁滯是本病的關鍵病機,丹梔逍遙散符合甲亢的病機特點。張寧教授認為,甲亢主要由肝郁氣滯所致,病機關鍵在于肝通調氣機、疏泄功能異常,進而氣滯痰凝,郁而化火,臨床治療時常以疏肝行氣、清肝降火、和解少陽為法,常用柴胡疏肝散、丹梔逍遙散化裁治療[29]?，F代研究顯示,茯苓可促進大鼠內分泌激素的生成,進而促進機體代謝[30];甘草皂苷可干預甲狀腺癌及甲狀腺激素信號通路、Fcepsilon RI信號通路等與免疫系統相關的多種信號通路[31];白芍總苷可降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠的TSH、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體水平,改善免疫失衡狀態[32];丹皮酚能增強細胞免疫功能,有助于降低肝損傷[33];柴胡皂苷具有抗炎、護肝作用[34]。丹梔逍遙散常用于甲亢的輔助治療,如謝春光教授運用丹梔逍遙散治療甲亢肝郁化火證取得良好療效[35],劉曉霞等[36]應用丹梔逍遙散聯合微波消融治療Graves病患者,臨床療效顯著提高,心悸及易怒等甲亢癥狀和甲狀腺激素水平有效改善。

本研究納入的14項研究中,13項研究評估了丹梔逍遙散聯合常規藥物治療甲亢的臨床療效,10項研究評估了FT3、FT4水平,7項研究評估了TSH水平,6項研究評估了不良反應,結果顯示,與單用常規藥物治療相比,丹梔逍遙散輔助治療能改善甲亢患者臨床癥狀及甲狀腺激素水平,且不良反應無明顯增加。本研究結果存在一定的異質性,考慮異質性主要與甲亢的常規治療方案不同有關;其次,臨床治療時會針對患者具體情況進行加減,丹梔逍遙散的藥味、劑量會發生改變,也是異質性來源;甲亢是慢性疾病,療程較長的患者臨床效果相對更好,因此治療周期不同也可能是異質性來源之一。

本研究還存在不足,納入文獻整體質量偏低,如部分研究未詳細描述隨機分配、分配隱藏,均未提及盲法,在一定程度上會增加偏倚風險,降低本研究的可信度;納入的研究中,甲亢患者基線水平存在一定程度的差異,如其中1項研究的研究對象全部為女性,干預措施中丹梔逍遙散的藥味、劑量的加減及治療周期存在差異,會導致各項研究之間存在一定的異質性,可能會在某種維度上降低本研究可信度;納入的研究發表語言均為中文,并且均為陽性結果,可能會存在一定程度的發表偏倚;納入研究均未行樣本量計算,大部分研究缺失失訪和退出者狀況,無法了解丹梔逍遙散加減配合常規藥物預防甲亢復發是否存在確切優勢?；诖?建議今后丹梔逍遙散輔助治療甲亢的臨床試驗要更加嚴謹地設計,嚴格執行CONSORT規范,在治療周期結束后應當對患者進行相對較長時間的隨訪觀察,明確丹梔逍遙散加減配合常規藥物預防甲亢復發是否存在確切優勢,同時也希望進行更多大樣本、多中心的隨機對照試驗,為丹梔逍遙散輔助治療甲亢提供更可靠的循證醫學依據。