雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期結直腸癌療效與安全性的Meta分析Δ

馬中駿,孫顥琳,王 婧,蘇 強,曹邦偉#

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心,北京 100050; 2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心放療科,北京 100050)

結直腸癌是常見的惡性腫瘤,在全球范圍內,結直腸癌的發病率在惡性腫瘤中居第3位,僅次于乳腺癌及肺癌,而死亡率則高居第2位,僅次于肺癌[1]。根據我國國家癌癥中心的統計數據,結直腸癌在我國的發病率僅次于肺癌,而死亡率則居第4位,位于肺癌、肝癌、胃癌之后[2]。結直腸癌的早期治療以內鏡治療及手術治療加以術后輔助化療為主,但多數患者就診時腫瘤已進展至中晚期或出現局部、遠處轉移,此時主要應用以化療為主的綜合治療方法。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)的結直腸癌指南推薦以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的聯合化療方案如5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康(FOLFIRI方案)及5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX方案)進行晚期結直腸癌的化療。有文獻指出,FOLFIRI、FOLFOX方案可互為一線、二線化療方案[3]。但當結直腸癌患者經含5-FU一線治療進展后或一線治療無效時,含5-FU二線治療的總緩解率多無明顯改善[4]。

雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸類似物,可以選擇性地抑制胸苷酸合成酶,從而阻斷嘧啶合成途徑,進而全面抑制DNA的合成[5]。雷替曲塞與伊立替康通過不同的機制起到抗腫瘤作用,其聯合方案相比FOLFIRI方案更方便、毒性更低。早期一項體外實驗研究結果提示,在人結腸癌細胞中,雷替曲塞與伊立替康在細胞毒作用方面顯示出協同效應[6]。此前以及近年來的一些Ⅱ期臨床研究結果已表明,雷替曲塞聯合伊立替康在晚期結直腸癌的一線及二線治療應用中有著突出表現,雷替曲塞聯合伊立替康方案被認為是治療結直腸癌的一種高效、方便且毒性可接受的方案[7-13]。本次Meta分析旨在通過收集目前已發表的隨機對照試驗,比較晚期結直腸癌患者應用FOLFIRI方案與雷替曲塞聯合伊立替康治療的臨床療效與不良反應,為晚期結直腸癌患者的二線治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究對象經病理學或組織學檢查證實為結直腸癌;文獻內容為對比二線應用雷替曲塞聯合伊立替康(研究組)與FOLFIRI方案(對照組)的隨機對照試驗;觀察內容為患者臨床療效及不良反應;可獲取全文;排除非隨機對照試驗、非對比二線應用雷替曲塞聯合伊立替康(研究組)與FOLFIRI方案(對照組)的隨機對照試驗、觀察內容不包含患者臨床療效和不良反應以及不可獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索方法

檢索2023年7月之前發表的對比雷替曲塞聯合伊立替康與FOLFIRI方案二線治療結直腸癌患者的臨床療效與不良反應的隨機對照試驗,手動檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據庫、維普數據庫,閱讀相關文獻摘要,并將符合要求的文獻下載全文。

1.3 文獻質量評價及數據提取

文獻的質量評價部分應用改良Jadad量表進行評估,閱讀文獻后通過隨機序列的產生、盲法、隨機化隱藏、撤出與退出等4個方面進行評估。提取的數據包括:文獻的基本信息;研究對象的基本信息;臨床療效,包括客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR);不良反應相關數據。

1.4 統計學方法

應用RevMan 5.4軟件進行統計學分析。計數資料應用比值比(OR)及95%CI為效應分析統計量。進行異質性檢驗時,當P>0.1,且I2≤50%時,采用固定效應模型;當P≤0.1,或I2>50%時,采用隨機效應模型。應用Stata 13.1 MP進行Begg’s檢驗和Egger’s檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征與質量評價

共檢索出126篇非重復文獻,按照納入與排除標準篩選得到24篇文獻,下載全文進行閱讀,通過改良Jadad量表進行文獻質量分析,剔除改良Jadad量表評分<3分的文獻,最終得到7篇符合標準的文獻[14-20]。納入文獻的基本特征見表1;納入文獻的改良Jadad量表評分見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的改良Jadad量表評分

2.2 臨床療效的Meta分析

2.2.1 ORR:7篇文獻均報告了ORR,涉及449例患者,其中研究組225例,對照組224例。進行異質性檢驗,P=0.69,I2=0%,研究間無異質性,采用固定效應模型進行評價。結果顯示,研究組患者的ORR高于對照組,差異有統計學意義(OR=3.06,95%CI=1.96～4.80,P<0.000 01),見圖1。漏斗圖基本對稱,偏倚可控,見圖2。ORR的Begg’s檢驗結果顯示,P=0.548;Egger’s檢驗結果顯示,P=0.679,提示無顯著發表偏倚。

圖1 兩組患者ORR比較的Meta分析森林圖

圖2 ORR的漏斗圖

2.2.2 DCR:7篇文獻均報告了DCR。進行異質性檢驗,P=0.93,I2=0%,研究間無異質性,采用固定效應模型進行評價。結果顯示,研究組患者的DCR高于對照組,差異有統計學意義(OR=2.19,95%CI=1.42～3.38,P=0.000 4),見圖3。漏斗圖基本對稱,偏倚可控,見圖4。DCR的Begg’s檢驗結果顯示,P=0.764;Egger’s檢驗結果顯示,P=0.752,提示無顯著發表偏倚。

圖3 兩組患者DCR比較的Meta分析森林圖

圖4 DCR的漏斗圖

2.3 不良反應的Meta分析

兩組治療方案的常見不良反應包括中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損傷和黏膜炎等。以Ⅰ—Ⅳ級不良反應以及Ⅲ/Ⅳ級不良反應為研究對象,將至少2篇文獻報告的不良反應分別進行Meta分析。

2.3.1 Ⅰ—Ⅳ級不良反應:在Ⅰ—Ⅳ級不良反應中,研究組患者的中性粒細胞減少、黏膜炎的發生率較對照組明顯降低,差異均有統計學意義(P<0.05);但研究組患者的肝功能損傷發生率較對照組明顯升高,差異有統計學意義(P<0.05);在白細胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、膽堿能癥狀等發生率方面,兩組的差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者Ⅰ—Ⅳ級不良反應發生率比較的Meta分析

2.3.2 Ⅲ/Ⅳ級不良反應:在Ⅲ/Ⅳ級不良反應中,兩組患者的中性粒細胞減少、白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損傷、乏力、黏膜炎等不良反應發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患者Ⅲ/Ⅳ級不良反應發生率比較的Meta分析

3 討論

FOLFIRI方案常作為一線應用FOLFOX方案進展后的晚期結直腸癌患者的二線治療方案,但由于長期應用5-FU,造成體內濃度蓄積,易發生多種嚴重的不良反應。雷替曲塞作為唑啉葉酸鹽類似物,與5-FU均對胸苷酸合成酶有抑制作用,但兩者的作用途徑并不相同[21]。本研究中,應用雷替曲塞聯合伊立替康二線治療的患者共225例,ORR為43.11%(97例);應用FOLFIRI方案二線治療的患者共224例,ORR為22.32%(50例),兩者的差異有統計學意義(OR=3.06,95%CI=1.96～4.80,P<0.000 01);雷替曲塞聯合伊立替康組患者的DCR為77.78%(175例),FOLFIRI方案組為62.95%(141例),兩者的差異有統計學意義(OR=2.19,95%CI=1.42～3.38,P=0.000 4)。在Ⅰ—Ⅳ級不良反應方面,雷替曲塞聯合伊立替康組患者的中性粒細胞減少、黏膜炎的發生率較FOLFIRI方案組降低,而肝功能損傷發生率較FOLFIRI方案組升高,差異均有統計學意義(P<0.05);而在Ⅲ/Ⅳ級不良反應方面,兩組患者各不良反應發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述,雷替曲塞聯合伊立替康在二線治療晚期結直腸癌患者的臨床療效方面優于FOLFIRI方案。在安全性方面,雷替曲塞聯合伊立替康方案的中性粒細胞減少、黏膜炎的發生率比FOLFIRI方案更低,但肝功能損傷發生率更高,提示應用雷替曲塞聯合伊立替康方案進行二線治療時,應對患者肝功能加強隨訪、預防性應用保肝藥物等。對于5-FU類藥物化療后進展的結直腸癌患者,以雷替曲塞為基礎的二線化療方案不失為一種理想的選擇。