藥物成癮的易感性生物標記：從神經認知到分子遺傳的證據

嚴萬森?劉蘇姣?王露嬌子

摘 要 藥物成癮作為一種慢性復發性的腦疾病，具有從偶然性用藥、規律性用藥到強迫性用藥的漸進式發展特征。研究提示，藥物成癮存在潛在的個體易感性機制，即在成癮發生過程中不同個體接觸藥物后的成癮風險并不相同，探索藥物成癮的神經生物標記是揭示成癮易感性機制的重要途徑。近十多年來，關于成癮易感性標記的研究不斷積聚。文章從神經認知、神經影像及腦電生理、分子遺傳等層面梳理與藥物成癮生物標記有關的證據，試圖在基因-大腦-心理-行為的理論框架下，對成癮的發生發展機制進行綜合闡釋，期望為未來研究在探索藥物成癮的候選神經生物標記、尋找臨床干預試驗的精準靶點等方面提供更多理論參考。

關鍵詞 藥物成癮；神經認知；神經影像；分子遺傳；生物標記

分類號 B849

DOI：10.16842/j.cnki.issn2095-5588.2024.03.006

1 引言

藥物成癮被認為是一種慢性復發性的腦疾病（Goldstein & Volkow， 2002; Leshner， 1997），其主要特征是反復尋求和使用藥物、對用藥行為失去控制，并表現出明顯的渴求沖動及強迫行為（Koob & Volkow， 2016）。傳統上，藥物成癮的概念涵蓋了藥物濫用和藥物依賴。但在最新的美國精神疾病診斷與統計手冊第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， DSM-5）中，藥物濫用和藥物依賴的分類被重新整合，統一命名為物質使用障礙（substance use disorder， SUD），劃分為輕度、中度、重度等不同程度的亞類（APA， 2013）。現在一般認為，藥物成癮的概念大體上可等同于重度物質使用障礙（Volkow et al.， 2016）。從成癮性物質的不同類別或來源看，藥物成癮的種類繁多，比如酒精成癮、尼古丁依賴、阿片類藥物依賴、興奮劑類藥物依賴、大麻使用障礙，等等。目前，除了阿片類藥物依賴可以采用美沙酮藥物替代治療外，其他藥物成癮尚無確切的臨床治療方法（Bechara et al.， 2019）。因此，探尋與藥物成癮發生發展密切相關的神經生物標記，并以此為基礎開發針對性的藥物或非藥物干預技術，是藥物成癮研究領域的關鍵科學任務之一（Duka et al.， 2011）。

藥物成癮狀態的出現或形成通常遵循漸進式行為發展規律，即從偶然性藥物使用到規律性使用或習慣性使用，最后到強迫性藥物使用即藥物成癮階段（Everitt et al.， 2008; Everitt & Robbins， 2005， 2016）。然而，從最初的偶然性藥物使用向最后的藥物成癮狀態轉變當中，并非所有曾嘗試使用藥物的個體都必然會藥物成癮。研究發現，在使用成癮性藥物的人群中，最終發展成強迫性用藥或藥物依賴的比例約為20%，且因所用藥物不同而存在差異（Lüscher et al.， 2020; Pascoli et al.， 2018）。其中，酒精依賴的發生率約為22.7%，可卡因依賴的發生率約為20.9%，海洛因依賴的發生率約為23.1%，大麻依賴的發生率約為8.9%，興奮劑類藥物依賴的發生率約為11.2%（Anthony et al.， 1994; Lopez-Quintero et al.， 2011）。這提示，藥物成癮可能存在個體易感性機制（Agrawal et al.， 2012）。換言之，這些現象背后的一個關鍵問題是：在暴露于或使用過成癮性藥物的人群中，為何只有部分個體最終發展為藥物成癮，而其他個體并未如此？研究者們認為，答案可能指向不同個體之間存在的差異，即藥物成癮的易感性機制（Ersche et al.， 2020）。由于對成癮易感性機制的揭示將有助于闡明藥物成癮的發生發展規律，因而越來越多的研究對其予以關注（嚴萬森等， 2021; Egervari et al.， 2018; Maldonado et al.， 2021; Swendsen & Le Moal， 2011）。

在具體研究層面，探索藥物成癮易感性機制的一個重要路徑是通過各種方法尋找和確定與成癮易感性密切相關的神經生物標記，進而可以為藥物成癮疾患的診斷、治療、預后等臨床防治工作提供精準靶點和客觀衡量標準（Abi-Dargham et al.， 2023; Habelt et al.， 2020; Houston & Schlienz， 2018; Moeller & Paulus， 2018）。在成癮研究領域，生物標記通常被定義為一種至少部分受到遺傳因素的影響而對臨床表型即藥物成癮具有某些決定性作用的結構或過程，有時也被稱為內表型或中間表型（Duka et al.， 2011）。藥物成癮本身具有復雜性，其涉及的潛在生物標記也具有多樣性，可能涵蓋人格心理、神經認知、神經生理、分子遺傳等不同層面的結構。然而，由于同時受到成癮性藥物效應及遺傳和環境的多重影響，探尋和確定藥物成癮的生物標記變得非常復雜和困難。盡管如此，十多年來關于成癮生物標記的相關證據不斷涌現，尤其是匯聚在神經認知、神經影像、腦電生理、分子遺傳等方面的研究（Habelt et al.， 2020; Houston & Schlienz， 2018; Lopez-Leon et al.， 2021; Moeller & Paulus， 2018; Volkow et al.， 2015）極大推動了對成癮生物標記的認識和理解。這些研究從基因（分子遺傳）、大腦（神經影像和腦電生理）、心理（神經認知）等層面深化了對異常行為（藥物成癮）發生機制的闡釋，逐步形成藥物成癮的“基因-大腦-心理-行為”整體理論框架。鑒于生物標記在揭示成癮的易感性機制、闡明成癮的發生轉化過程等方面的作用，本文擬從神經認知、神經影像和腦電生理、分子遺傳等角度，對藥物成癮的易感性生物標記相關研究進行總結和評述，以期展現該領域當前的研究狀況，為未來研究發展提供理論參考。

2 藥物成癮的神經認知標記

沖動性是成癮領域研究相對較多的神經心理結構，大量的研究表明它可能是不同成癮行為的易感性標記（Belin et al.， 2008; Ersche et al.， 2010; Ersche， Jones， et al.， 2013; Kozak et al.， 2019; Lees et al.， 2021; Verdejo-García et al.， 2008）。然而，由于沖動性的概念具有多維性且內涵較為復雜（嚴萬森等， 2016; Dalley et al.， 2011），它在成癮中的作用仍然存在爭議（de Wit， 2009; Enkavi et al.， 2019; Vassileva & Conrod， 2019），而那些內涵相對明確的神經認知結構（如抑制控制）引起了研究者的更多關注，研究方法主要包括縱向追蹤設計、家族成員對照或雙生子研究等（Verdejo-Garcia & Albein-Urios， 2021）。

2.1 獎賞加工

來自成癮性藥物的獎賞及強化效應是在初期階段驅動個體尋求和使用藥物的根本原因（Koob & Volkow， 2016; Volkow et al.， 2019）。因此，個體在獎賞相關的認知加工上的差異可能是成癮易感性的重要基礎，如獎賞學習、獎賞評估、獎賞敏感性等（Christensen et al.， 2023; Egervari et al.， 2018; Yücel et al.， 2019）。早期研究發現，在自評問卷測量的獎賞敏感性或獎賞趨近等方面，興奮劑類（含可卡因和苯丙胺）藥物成癮者與其未使用任何藥物的健康同胞兄弟姐妹均表現出異常升高（Ersche， Jones， et al.， 2013; Ersche， Turton， et al.， 2012）。對大樣本城市社區青少年的連續追蹤發現，11～13歲時的獎賞尋求與延遲滿足水平可以預測15～17歲時的藥物（包括酒精、尼古丁、大麻）使用進程和成癮狀況（Khurana et al.， 2015， 2017）。這些研究提示，個體先前具有的獎賞尋求或趨近水平可能是藥物濫用的預測因素。從進化角度看，趨利避害的認知行為策略是人類賴以生存繁衍的保守生物機制。但能夠根據外在環境和行動對象的變化及時作出適應調整，則是更加高階的神經認知功能，比如基于獎賞/懲罰規則的學習、對刺激物當前/未來價值的主觀評判等，均是獎賞加工的重要成份（Christensen et al.， 2023）。盡管研究數量有限，但有初步證據顯示，在基于獎賞/懲罰的空間定向學習任務上的較差表現能夠預測未曾接觸藥物的青少年三年以后的藥物濫用情況（van Hemel-Ruiter et al.， 2015），而在連續決策任務上的獎賞學習能力可以預測年輕男性在三年追蹤期間的飲酒程度（Chen et al.， 2021）。與獎賞學習相比，獎賞評估更加貼近個體面對藥物獎賞時的認知權衡過程。比如，作出是否要使用藥物的選擇時，藥物當下可能會帶來“欣快、滿足”，而將來則可能是“傷害、遺患”，對藥物價值的評估將對現實行動產生直接影響。研究主要采用基于金錢獎賞的延遲折扣任務（Delay-Discounting Task， DDT）來衡量獎賞評估過程（Christensen et al.， 2023; Yücel et al.， 2019）。延遲折扣是在當前獎賞價值和未來獎賞價值之間進行評價和選擇的體現，反映個體對獎賞的延遲滿足能力和對長遠利益的思慮程度。研究發現，青少年在14歲時較差的獎賞評估能力（更大的延遲折扣）可預測其16歲時的藥物濫用問題（Büchel et al.， 2017）。一項為期8年的追蹤研究發現，14歲時更大的延遲折扣不僅可以預測后續的累積飲酒量，還可預測22歲時的酒精依賴程度（Fr?hner et al.， 2022）。雖然也有研究顯示，社交飲酒者在18歲時的延遲折扣程度無法預測其一年后的酒精濫用問題（Bernhardt et al.， 2017），但因其追蹤時間較短且被試為成年飲酒者而存在局限。

綜合來看，獎賞加工過程（如獎賞評估）可能在藥物成癮的易感性方面發揮重要作用，反映了成癮早期階段的覓藥及用藥行為動力與藥物獎賞效應有關（Koob & Volkow， 2016）。在此階段，個體的一些易感性特質（如感覺尋求、獎賞敏感性、獎賞趨近、沖動性等）可能在催化偶然性用藥向規律性和強迫性用藥的快速轉變方面起重要作用（Verdejo-Garcia & Albein-Urios， 2021）。然而，由于已有研究大多采用基于金錢獎賞的延遲折扣任務（DDT）衡量獎賞評估過程，這引發了關于獎賞評估的概念界定問題，因為DDT通常被認為是一種測評選擇沖動性的行為任務（W?lfling et al.， 2020）。從實驗范式看，DDT既包括獎賞評估過程（即對當前獎賞和未來獎賞之間的價值評估，認為哪個更重要），也包含獎賞選擇過程（即選擇當前獎賞還是未來獎賞）。因而，研究采用它來衡量獎賞評估過程或者測量選擇沖動性，均有相當的合理性。然而，獎賞評估與選擇行為并非總是一致的，并且DDT的結果指標通常是延遲折扣率，主要反映選擇沖動性的程度。從這個角度看，DDT更多體現的是選擇沖動性。有研究者認為，相較于獎賞評估或選擇沖動性，延遲折扣本身反映的是獎賞延遲滿足能力，其概念相對明確，因此更適合作為成癮的候選易感性標記（Bickel et al.， 2014）。獎賞學習涉及個體在基于獎賞/懲罰規則方面的學習適應或靈活調整能力，可以部分地體現獎賞加工過程，但關于其在成癮易感性中作用的研究數量較少。因此，獎賞加工過程能否作為藥物成癮的易感性標記，仍然需要進一步的研究證實。

2.2 認知控制

藥物成癮的理論模型普遍重視大腦前額葉自上而下的執行控制網絡的關鍵作用（Ceceli et al.， 2022; Koob & Volkow， 2016）。大腦執行控制網絡涉及一系列認知控制過程，涵蓋了計劃、決策、注意控制、工作記憶、反應抑制、認知靈活性、抽象推理等結構（Lees et al.， 2021）。其中，反應抑制或抑制控制在藥物成癮的發生發展過程中極為重要（Melugin et al.， 2021），它在調控藥物渴求、沖動行為、強迫性反應等方面具有核心作用（Luciana， 2020; Zilverstand et al.， 2018）。家族研究顯示，興奮劑類藥物成癮者與其同胞兄弟姐妹在停止-信號任務上均表現出反應抑制能力缺陷（Ersche， Jones， et al.， 2012; Ersche， Turton， et al.， 2012）。雙生子研究也發現，具有酒精、大麻、可卡因等藥物使用障礙的個體與其無藥物使用的同卵雙胞胎，在類似于Go/No Go的任務上均表現出抑制功能下降（Joyner et al.， 2020）。反應抑制表現還可以預測青少年的藥物濫用進程，11～17歲時的反應抑制能力越差，7年后的酒精濫用越嚴重（Jones et al.， 2021; Lees et al.， 2021; R?mer Thomsen et al.， 2018）。

盡管也存在少量陰性證據（Fernández-Artamendi et al.， 2018），但目前更多研究提示，反應抑制可能是藥物成癮的易感性標記。在偶然性用藥逐漸向強迫性用藥的轉變過程當中，抑制控制功能在調控藥物渴求、阻止覓藥或用藥動機、抑制沖動性及強迫性反應等方面極為關鍵，因此抑制控制缺陷成為藥物成癮的核心標志之一（Melugin et al.， 2021）。但已有的許多證據主要來自興奮劑類藥物成癮和酒精使用障礙，較缺乏阿片類藥物依賴的相關研究，未來需要在更加廣泛的藥物成癮譜系中進一步驗證反應抑制結構的潛在易感性標記作用。

2.3 情緒調節及認知靈活性

在藥物成癮的形成過程中，除了獎賞加工和認知控制系統的參與之外，與停藥或戒斷相關的情緒調節/應激反應系統、與習慣和強迫行為相關的認知靈活性等也發揮著重要作用（Maldonado et al.， 2021）。目前關于情緒/應激加工在成癮易感性中作用的研究有限，主要是缺乏經過驗證的神經認知任務（Yücel et al.， 2019）。早期研究分析了基于問卷的情緒功能（快感缺失）、應激知覺等在藥物成癮中的易感性問題，但沒有得出有力的結論（Ersche， Turton， et al.， 2012）。認知靈活性是執行功能的重要成份，與習慣學習（比如刺激-反應聯結）、反轉學習、定勢轉移等具有密切關系，因而被認為在成癮的強迫性機制中起重要作用（Lee et al.， 2019; van Timmeren et al.， 2018）。常用于評估認知靈活性的神經心理任務主要包括威斯康星卡片分類任務、內-外維度轉換任務、概率性反轉學習任務等，在這些任務上更多的反應固著是認知靈活性較低的表現，也是衡量強迫性水平增高的指標（van Timmeren et al.， 2018），但目前對于認知靈活性在成癮易感性中的作用仍不清楚（Lees et al.， 2021）。一項對18～25歲大學生的追蹤研究發現，在內-外維度轉換任務上的認知靈活性表現無法預測18個月后的飲酒程度或酒精濫用障礙（B? et al.， 2017）。但對青少年學生的兩年追蹤研究表明，在與靈活性刷新有關的空間記憶任務上的較差表現可以預測后期的酒精使用程度（Peeters et al.， 2014）。由于研究數量有限且缺乏其他藥物成癮的證據，認知靈活性的潛在作用還有待證實。從藥物成癮的發生發展過程看，成癮初期階段主要反映與獎賞/動機有關的沖動性機制（即尋求獎賞刺激的正強化過程），其神經生物基礎主要涉及腹側紋狀體等獎賞環路；成癮的中后期階段則主要反映與習慣形成/行為調控有關的強迫性機制（包括與戒斷情緒有關的負強化過程），主要涉及背側紋狀體等動作控制環路（Koob & Volkow， 2016）。由于認知靈活性在調控行為習慣的形成、轉移、逆轉等方面具有核心作用，在偶然性用藥向習慣性和強迫性用藥的轉變過程中非常關鍵，是藥物成癮強迫性機制的重要表征之一，因而它也可能像抑制控制功能一樣，成為藥物成癮的潛在易感性標記（Maldonado et al.， 2021）。

3 藥物成癮的神經影像和腦電生理標記

近些年來，來自結構性和功能性磁共振成像（structural/functional Magnetic Resonance Imaging， MRI）以及事件相關電位（Event-Related Potentials， ERPs）等相關的神經影像學研究不斷增加，提供了與藥物成癮的神經生理基礎及易感標記有關的許多證據（Bel-Bahar et al.， 2022; Paulus， 2022）。研究方法主要包括縱向追蹤設計、家族成員對照或雙生子研究等。

3.1 結構性磁共振成像（MRI）標記

MRI研究多采用基于體素的形態學測量技術分析全腦灰質體積，以及采用基于纖維束的空間統計技術分析腦區部位的白質完整性和連接性。家族研究發現，興奮劑類藥物成癮者與其健康的兄弟姐妹表現出杏仁核、紋狀體等皮層下區域的灰質體積增大，以及額下回、前輔助運動區等皮層區域的白質減少等特點（Ersche， Jones， et al.， 2012），提示這些與抑制控制相關的腦區異常可能是成癮的易感性標記而非藥物依賴的結果（Ersche， Williams， et al.， 2013）。縱向研究發現，青少年在14歲時較小的雙側扣帶回灰質體積可以預測他們5年后的藥物（含大麻、酒精、煙草）濫用情況，而更大的扣帶回灰質體積則是一種對藥物濫用的抵抗性因素（Filippi et al.， 2021）。此外，在青少年時期右側前額葉皮層、右側額下回、右側額上回等部位更小的灰質體積可以預測3～4年之后的酒精濫用情況（Baranger et al.， 2020; Squeglia et al.， 2017），而體積更小的雙側眶額葉可以預測15歲的青少年在18歲時的苯丙胺類藥物使用障礙（Cheetham et al.， 2017）。研究還發現，12～15歲時體積更小的左側外側眶額葉可以預測28歲時的酒精和大麻合并濫用問題（Wade et al.， 2019）。在獎賞系統方面，無藥物使用的青少年在12歲時更大的伏隔核體積可以預測他們2年之后的飲酒程度（Morales et al.， 2019），在內囊、中腦、小腦等部位更大的白質可以預測11～16歲青少年在21歲時的過度飲酒或暴飲問題（Jones & Nagel， 2019）。這些研究提示，與認知控制及獎賞系統有關的額葉-紋狀體環路異常可能是藥物濫用和成癮的易感性標記（Lees et al.， 2021）。

從神經發育角度看，由于大腦結構功能的成長發育脆弱性主要集中在青少年時期，因而在此階段，個體的風險行為多發且與腦功能不夠完善有關，目前證據也大多來自青少年群體。未來需要將研究對象進一步拓展至成年初期群體，考察在大腦結構功能初步形成時期與成癮有關的易感風險。更重要的是，目前較為缺乏能夠提供更多直接遺傳學證據的雙生子研究，因而難以將基因遺傳因素與神經發育因素有機聯系起來，這也是未來研究的一個重要方向。

3.2 功能性磁共振成像（fMRI）標記

fMRI研究主要圍繞獎賞加工和認知控制等過程分析藥物使用障礙的易感性標記。一項有304名被試的大樣本隊列研究對無藥物使用的青少年在14歲時采用金錢獎勵延遲任務進行測試并采集腦成像數據，發現與獎賞結果反饋相關的內側眶額葉激活減少能夠預測他們在16歲時更嚴重的酒精使用程度（Ivanov et al.， 2021），類似的結果在其他研究中得到證實（Swartz et al.， 2020）。還有研究對144名偶爾使用興奮劑類藥物的大學生進行連續追蹤，發現在風險收益任務上與獎勵評估相關的額葉-紋狀體環路的激活減少（包括左側額上回、左側中央前回、左側腦島、左側紋狀體等腦區）可以預測他們三年后發展成藥物使用障礙的結果（Blair et al.， 2018）。研究還顯示，對具有高新穎尋求特質的14歲青少年進行金錢獎勵延遲任務和fMRI測試，發現與獎賞預期相關的雙側背外側前額葉以及中腦邊緣系統（腹側紋狀體、中腦）激活減少能夠預測他們在16歲時的藥物濫用問題（Büchel et al.， 2017）。對12～14歲無藥物使用的青少年進行追蹤研究發現，在一種猜牌任務上與損失結果反饋有關的左側紋狀體（包括蒼白球、尾狀核、伏隔核）、右側楔前葉等部位的激活增加能夠預測他們三年后的飲酒行為（Gon?alves et al.， 2021）。此外，在Go/No Go任務上與抑制失敗相關的左側額中回/背外側前額葉激活減少可以預測9～12歲青少年在四年之后的問題性酒精使用（Heitzeg et al.， 2014）。家族研究發現，興奮劑類藥物成癮者與其健康的兄弟姐妹在金錢獎勵延遲任務上表現出類似的腦功能連接異常，即與獎賞加工及習慣控制有關的內側前額葉/前扣帶回-紋狀體/殼核的功能連接減弱，表明這種異常可能是藥物成癮的重要易感性標記（Abi-Dargham et al.， 2023; Just et al.， 2019）。

整體上看，來自fMRI的證據提示，與獎賞預期/反饋體驗相關的腦區（如紋狀體）功能激活不足（即獎賞需求更多或刺激閾限更高），與認知控制相關的腦區（如前扣帶回、額下回、背外側前額葉）以及與決策、獎賞評估等有關腦區（如眶額葉、腦島）的功能下降（即自我控制能力更加不足），可能是成癮的易感性標記。在此方面，由于腦功能發育滯后會與早期逆境經歷、藥物可獲得性等環境因素互相作用，加上成癮性藥物的獎賞效應，可能會快速地將具有易感特征的青少年從娛樂性藥物使用推向藥物成癮（Volkow & Blanco， 2023）。

3.3 事件相關電位（ERPs）標記

由于腦電生理指標的時間分辨率精確，能夠從更加微觀的層面探測大腦活動，研究開始探索由認知任務誘發的ERPs在藥物成癮易感性中的作用（Bel-Bahar et al.， 2022; Houston & Schlienz， 2018）。小樣本家族研究顯示，具有家庭酒精依賴史但本身無藥物使用的年輕被試在Go/No Go任務上表現出與反應抑制相關的前額部位P300波幅增大，提示過度激活的P300異常與酒精成癮的家族易感性有關（Domínguez-Centeno et al.， 2018）。元分析研究發現，與藥物線索反應有關的P300波幅增大在不同類別的藥物成癮中均有一致表現，進一步提示P300的功能異常可能是成癮的生物標記（Zhang et al.， 2021）。在Flanker注意控制任務上，無藥物使用的青少年在14～16歲時表現出的與錯誤監控有關的錯誤相關負波（ERN）波幅減小可以預測其18歲時的吸煙行為（Anokhin & Golosheykin， 2015），與反應抑制有關的N200波幅減小在不同類別的藥物成癮中均有一致表現（Zhang et al.， 2021）。此外，由藥物線索誘發的晚期正波（LPP）波幅增大在不同類別的藥物濫用中都有體現（Webber et al.， 2022）。

綜合來看，雖然已有研究提示與抑制控制有關的P300、N200、ERN，以及與動機突顯有關的LPP等腦電成份可能與成癮易感性有關，但由于家族研究和縱向研究的證據有限，因而目前尚未有定論，未來需要更多有力的研究來佐證，尤其是涵蓋不同成癮的追蹤證據。

4 藥物成癮的分子遺傳標記

遺傳學因素大約可以解釋藥物成癮形成風險的50%，但可能因所濫用藥物的不同而有所差異（Volkow & Blanco， 2023）。比如，酒精依賴的遺傳度約為50%，尼古丁依賴的遺傳度約為30%～70%，大麻使用障礙的遺傳度約為51%～59%，阿片類藥物依賴的遺傳度約為50%，可卡因依賴的遺傳度約為40%～80%（Deak & Johnson， 2021）。遺傳因素常常和環境等因素交互作用，共同構成藥物成癮的易感性基礎，包括與多巴胺能、谷氨酸能神經傳遞有關的基因，與神經可塑性、腦發育有關的基因，以及與藥物代謝有關的基因等（Vink， 2016）。全基因組關聯分析（Genome-Wide Association Studies， GWAS）是較為常用的一種基因分析方法。通過GWAS探測DNA分子的單核苷酸多態性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP）等情況，可以分析相關的基因變異與藥物成癮的分子遺傳學關聯（Hancock et al.， 2018）。

對GWAS研究的元分析發現，與各種藥物（如酒精、尼古丁、苯丙胺、大麻、可卡因、海洛因等）使用障礙普遍相關的共同基因變異即SNP的發生源主要包括：多巴胺受體DRD2基因（位點rs1800497）和DRD4基因（位點VNYR）、5-羥色胺受體HTR1A基因（位點rs130058）、γ-氨基丁酸受體GABRG2基因（位點rs211013）和GABRA6基因（位點re3219151）及腦源性神經營養因子BDNF基因（位點rs6265）等（Lopez-Leon et al.， 2021）。這些分子遺傳標記的變異可能會以直接或間接的方式增加藥物濫用的風險，比如直接對藥物靶點產生影響、通過影響腦發育（如額葉成熟度）進而削弱神經抑制功能等（Volkow & Blanco， 2023）。

此外，不同的藥物使用障礙在藥物靶點及成癮機制上并不完全相同，因而還存在一些特異性標記。比如，乙醇脫氫酶ADH1B基因、乙醛脫氫酶ALDH2基因與酒精依賴有關（Kranzler et al.， 2019），煙堿型膽堿能受體CHRNA5基因、CHRNA4基因與尼古丁依賴有關（Quach et al.， 2020），μ阿片受體OPRM1基因與阿片類藥物依賴有關（Zhou et al.， 2020）等。

GWAS研究能夠提供關于藥物成癮的共同性及特異性遺傳標記的重要線索，有助于深入闡釋藥物成癮形成發展的分子遺傳機制，從而為尋找臨床治療的新靶點提供重要支撐（Bühler et al.， 2015; Chang et al.， 2022）。已有的研究證據顯示，與獎賞系統有關的多巴胺受體基因，與抑制功能有關的γ-氨基丁酸受體基因，與情緒有關的5-羥色胺受體基因，以及與腦發育/神經可塑性有關的腦源性神經營養因子基因等可能是與各種藥物使用障礙普遍相關的遺傳標記。然而，已有研究還提示，藥物成癮可能是一種多基因疾病，單一的基因變異無法完全揭示其遺傳特性，因而需要采用多基因風險評分法研究其遺傳易感性（Barr et al.， 2020）。同時，探索與不同類別的藥物成癮有關的特異性遺傳標記也是未來研究的重要趨勢。

5 研究展望

探尋藥物成癮的神經生物標記對于成癮的機制解釋、開發基于精準靶點的干預治療方法等具有重要的理論和實踐意義。十多年來，研究在“基因-大腦-心理-行為”大框架指引下，取得了一系列進展。然而，當前研究也存在一些不足。比如，方法上主要是縱向追蹤，家族研究及雙生子研究較少；缺乏隨機干預試驗研究，未在臨床實踐中驗證潛在生物標記的生態效度；沒有充分考慮藥物使用障礙普遍共患的其他精神疾病（如多藥濫用、抑郁癥），可能導致在某些分子遺傳標記上存在與共患疾病的混淆等。未來需要在多個方面繼續研究探索。

第一，在縱向追蹤設計的基礎上，充分結合家族成員對照及雙生子研究，將神經認知及腦功能表征與分子遺傳學基礎緊密聯系，從更多維的視角去揭示藥物成癮的易感性機制。目前國際上已建立許多大型的數據庫，涵蓋了數十萬名被試的基因-大腦-心理-行為相關數據，如美國百萬老兵項目、英國生物樣本庫、跨36個國家的精神病學基因組聯盟等，其中包括與藥物使用障礙有關的資料可供分析，采用大規模樣本可以提供更可靠的發現（Deak & Johnson， 2021）。

第二，亟需增加隨機干預試驗研究，尤其是基于神經調控技術的非藥物干預，考察候選易感性標記在藥物成癮防治中的臨床效用。比如，前臨床和臨床研究開始探索成癮線索誘發的渴求孵化（注意偏差）在戒斷后復吸行為中的作用及可能機制（Liu et al.， 2023; Venniro et al.， 2021; Zhao et al.， 2021），這些基于精準靶點的臨床試驗有望取得更多突破。在此方面，采用非侵入式的神經調控技術，如經顱磁刺激、經顱直流電刺激等，結合便攜式的空間定位導航腦成像技術（如近紅外光譜成像），對以背外側前額葉為核心的感興趣區進行刺激干預，可以探測對相關的神經認知標記進行調節在藥物成癮行為發展的預測、逆轉、戒斷康復等方面的作用，進而可以為篩選臨床干預的候選標記提供參考。目前，這些神經調控技術大多數只能作用于前額葉皮層的靶點，而無法干預更深的皮層下腦區，因此研究多集中在抑制控制、注意或沖突監控、線索反應等方面，但這種隨機干預試驗可為探索易感性標記提供新的途徑。

第三，由于藥物成癮與其他精神疾病的共患較普遍，且互為彼此的風險因素，這意味著兩者之間可能存在重疊的遺傳學基礎（Reginsson et al.， 2018）。因此，未來需采用相關的分子遺傳學技術如GWAS，對較大規模的樣本進行分析，去鑒別藥物成癮與其他精神疾病（如抑郁癥）之間共同的和獨特的基因變異，這對于進一步確認與藥物成癮自身密切相關的分子遺傳標記可能具有重要意義。此外，與藥物成癮有關的其他領域同樣值得關注，比如，基于動物模型的表觀遺傳學、基于體液或血液分析的代謝組學、結合神經影像的腸腦軸研究，等等，也非常有助于識別與藥物成癮有關的潛在生物標記（Colon-Perez et al.， 2022; Ghanbari & Sumner， 2018; Werner et al.， 2021）。

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