支氣管哮喘與腸道菌群研究進展

于新鶴，黃 燕，楊 爽，包海鵬，趙麗萍，趙 超

（1.內蒙古醫(yī)科大學研究生院，內蒙古 呼和浩特 010000；2.內蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肺病科，內蒙古 呼和浩特 010000）

支氣管哮喘（bronchial asthma）作為一種無法治愈的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，成為了無數患者及其家庭的負擔。2015 年在全球范圍內采用標準哮喘問卷進行流行病學調查的名為“全球疾病負擔”的研究項目最終結果顯示全球哮喘患者達3.58 億，較1990 年其患病率增長了12.6%[1]。結合2015 年所進行的全國人口普查得出的數據，大致得出我國20 歲以上患哮喘的人數約4570 萬[2]。目前臨床上對于支氣管哮喘的治療藥物主要為糖皮質激素及支氣管擴張劑等，僅能達到控制哮喘發(fā)生發(fā)展的效果。腸道菌群可以影響機體內環(huán)境，從而影響哮喘的發(fā)病。本文主要整理分析近年來腸道菌群通過不同機制影響哮喘發(fā)生發(fā)展的相關成果，進而提高腸道菌群成為哮喘治療及預防新靶點的可能性。

1 哮喘與腸道菌群的歷史淵源

早在1989 年，Strachan DP[3]首次提出衛(wèi)生假說這一理論，其通過對當時某一時間段內出生的嬰兒進行流行病學調查發(fā)現當時的流行病“花粉熱”（又稱過敏性鼻炎）的發(fā)生與家庭成員的減少（交叉感染的機會減少）及幼年期接觸細菌的次數降低呈正相關。衛(wèi)生假說的提出為腸道菌群與過敏性疾病相關性的研究奠定了基礎。其后在2005 年，“微生物假說”的提出證實了衛(wèi)生假說的重要性，相關表明微生物對于人體免疫機制的建立有不可或缺的作用，腸道菌群可能通過黏膜免疫影響過敏性疾病的發(fā)生[4]。同年，Rook GA 等[5]提出“老朋友假說”，該假說側重于腸道中的古細菌對于人體獲得性免疫的促進作用，而腸道菌群作為古細菌的一部分可以促進機體由Th2 型免疫反應向Th1 型免疫反應轉化，在腸道菌群的作用下以Th2 型免疫反應為主導的哮喘其癥狀得以緩解。微生物假說與老朋友假說的提出為腸道菌群與哮喘等過敏性疾病的相關性提供了證據。2018 年，在Science 上發(fā)表的一篇文章中首次提出腸肺軸理論，Huang Y 等[6]研究發(fā)現ILC2S 細胞（先天淋巴細胞的一種）可以在肺部炎癥發(fā)生后被IL-25 激活成iILC2S（炎癥性ILC2S）并從腸道轉移至肺部參與炎癥反應，而后iILC2S 可以在肺中轉化為nILC2S 或者轉移回腸中。自1989 年衛(wèi)生假說到2018 年肺腸軸理論使人們明確意識到腸道菌群與哮喘具有相關性，二者存在相互影響的關系。

2 不同發(fā)病機制對哮喘與腸道菌群的影響

2.1 Th1/Th2 平衡失調 多項研究表明Th1/Th2 之間的平衡失調是哮喘發(fā)病的關鍵機制之一[7，8]，腸道菌群可以通過影響Th1/Th2 的平衡進而影響哮喘的發(fā)病。Wang W 等[9]發(fā)現腸道菌群中具有調節(jié)Th1/Th2平衡的功能，在正常情況下腸道菌群可以有效的維持機體的免疫耐受，預防哮喘的發(fā)生。此外，腸道菌群亦可以通過黏膜免疫及阻斷氣道重塑通路等方式進而影響哮喘的發(fā)生發(fā)展[6，10]。腸易激綜合征與哮喘同屬于兒童時期高發(fā)性疾病，Th1/Th2 的平衡失調是腸易激綜合征發(fā)病的關鍵[11]。研究發(fā)現腸易激綜合征與腸道菌群失調密切相關[12]。由此可知Th1/Th2的失衡會導致腸道菌群紊亂誘發(fā)腸道疾病。

2.2 Th17/Treg 平衡失調 Th17/Treg 是眾多學者所研究認證的哮喘發(fā)病的又一關鍵機制[13，14]。Th17 是一種可以促進氣道炎癥發(fā)生及粘液分泌的細胞因子[15]。有關腸道菌群影響Th17/Treg 的研究多集中于生命早期。有研究發(fā)現[16-18]，母體的腸道菌群及母乳喂養(yǎng)可以促進Th17/Treg 的平衡，從而降低子代患哮喘的風險。哮喘在一定程度上亦會反作用于腸道菌群導致機體腸道受損。吳佳佳[19]發(fā)現哮喘小鼠可發(fā)生特異性腸損傷，其大腸固有層含有大量淋巴細胞且肺腸組織中Th17 數量顯著增多，這表明哮喘的發(fā)生使得腸道受損，同時削弱了腸道菌群對Th17 的抑制作用導致腸道內炎癥細胞的浸潤。

3 支氣管哮喘的治療

3.1 針對Th1/Th2 失衡的治療方案

3.1.1 益生菌 益生菌是存在于腸道中的健康菌群。Wu CT 等[20]發(fā)現鼠李糖乳桿菌可以減小小鼠氣道阻力，減少血清中炎癥細胞和Th2 細胞因子數量，使血清中IgE 水平下降，從而減少炎癥反應，有助于預防哮喘的發(fā)作。李竹青[21]研究發(fā)現益生菌輔助治療支氣管哮喘療效尚佳，可以調節(jié)免疫功能、改善腸道菌群、減低哮喘復發(fā)率。田強等[22]研究表明，益生菌可緩解哮喘患兒癥狀并抑制Th2 分泌IL-4 從而減輕氣道炎癥反應，益生菌有助于維持Th1/Th2 的動態(tài)平衡。益生菌作為腸道中的有益菌不僅維持了腸道的健康還對哮喘的預防及治療起到一定的作用。2020 年，Li L 等[23]在實驗研究發(fā)現，腸道菌群中的羅伊氏乳桿菌對于哮喘的療效甚好，羅伊氏乳桿菌可以減輕氣道炎癥反應及減少外周血中IgE 和Th2 的數量。隨后，李凌智[24]在此基礎上進行了更深層次的研究，發(fā)現羅伊氏乳桿菌的CCFM1072 和CCFM1040 菌株可以調節(jié)Th2 的數量，下調肺內組胺及白介素的數量以減輕炎癥反應，此外，這兩種菌株對腸道菌群的多樣性及結構重塑方面亦有一定的影響。由此可見，益生菌可以減少哮喘的發(fā)病次數且對于哮喘的治療及預后有一定的效果。目前研究發(fā)現的對哮喘有療效的益生菌種類仍然較少，遂應進行大量研究以發(fā)現更多對哮喘有療效的益生菌種類，盡可能為哮喘的預防及治療提供更多方案。

3.1.2 抑制2 型固有淋巴細胞的功能 2 型固有淋巴細胞（Group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）又被稱為Th2 型細胞因子的“鏡像細胞”，因兩者功能相似度極高而得名。2 型固有淋巴細胞被IL33 刺激后會產生Th2，破壞Th1/Th2 的平衡進而誘發(fā)哮喘[25]。上文提到2 型固有淋巴細胞可以從腸道轉移至肺部參與炎癥反應，經過一系列反應后再回到腸道中[6]。ILC2S 可以誘導嗜酸性粒細胞的產生[26]，在腸道菌群失調的情況下，腸道微生態(tài)失調可能會導致腸道內的ILC2S 增多，隨之肺內增多的ILC2 會使Th2細胞異常增多，加重哮喘的癥狀。2 型固有淋巴細胞的出現為哮喘的治療提供了新方向。目前已經有研究發(fā)現通過削弱ILC2S 的功能可以有效減輕哮喘的癥狀。韓曙光[27]的實驗研究發(fā)現MiR-146a 可以調節(jié)相關信號通路，阻止ILC2S 的激活，從而減輕哮喘的炎癥反應，緩解哮喘癥狀。Lewis G 等[28]研究發(fā)現，小鼠在攝入膳食纖維增加的情況下短鏈脂肪酸-丁酸的產生隨之增加，且丁酸可以抑制ILC2S 的分化及信號轉導從而減輕哮喘小鼠的氣道高反應。

3.2 針對Th17/Treg 失衡的治療方案

3.2.1 短鏈脂肪酸 Budden KF 等[29]研究發(fā)現乙酸可以通過改變腸道菌群的數量和種類來影響輔助性T細胞的分化和功能，丁酸可以調節(jié)Treg 細胞從而對哮喘的發(fā)生和預后起到積極的防治作用。乙酸和丁酸可以促進輔助性T 細胞和Treg 細胞的平衡進而減少氣道免疫疾病的發(fā)生。丁酸一直都是近年來研究的熱點，究其原因可能是因為目前的研究發(fā)現丁酸對于成年時期的哮喘有緩解作用，而不僅僅針對生命早期的哮喘癥狀。2019 年，Roduit C[30]實驗發(fā)現口服丁酸可以減輕成年小鼠因哮喘而導致的炎癥反應，其機制可能與丁酸促進Treg 細胞的分化和功能有關系。同年，Cleophas MCP 等[31]以成年男性為研究對象，發(fā)現每日口服一定劑量的丁酸鹽可以起到抗炎作用。G 蛋白耦聯受體GPR41/GPR43 是重要的信號轉導分子而且亦是短鏈脂肪酸的特異性受體。研究表明GPR41 和GPR43 作為短鏈脂肪酸的受體可被丁酸所激活，被激活的GPR41 和GPR43 可以增強Th17 細胞的免疫功能，進而抑制白介素的釋放，減少氣道炎癥的發(fā)生[32]。Alsharairi NA 等[33]通過動物實驗研究發(fā)現缺乏G 蛋白耦聯受體的哮喘小鼠比不缺乏G 蛋白耦聯受體的哮喘小鼠癥狀更嚴重，在予哮喘小鼠丁酸鹽后癥狀得以緩解。丁酸對于機體預防哮喘發(fā)生發(fā)展的重要性顯而易見。已有研究表明哺乳期生酮飲食可促進母體短鏈脂肪酸的生成并以水平方式進入嬰兒腸道而妊娠期及哺乳期生酮飲食對β-羥丁酸的合成有一定的影響，β-羥丁酸可以抑制哮喘氣道炎癥從而緩解哮喘癥狀[34]。有關孕期亦或是哺乳期生酮飲食對哮喘的作用機制仍未明確，遂需進行大量研究以驗證生酮飲食對子代哮喘的預防作用。

3.2.2 益生菌 2019 年，譚燕萍等[35]發(fā)現孟魯司特鈉聯合益生菌較單用孟魯司特鈉而言血清中炎癥因子如IL-17 水平下降，肺功能和免疫力升高，證明益生菌有助于調節(jié)免疫功能，抑制Th17 的分化，有利于控制Th17/Treg 的平衡。2021 年，羅妍妍等[36]研究發(fā)現在常規(guī)治療中加入布拉氏酵母菌的患兒較其他組炎癥控制水平及肺功能水平更好，且觀察組TLR4的數量增多。TLR4 可以促進機體產生Treg，有助于維持Th17/Treg 的平衡[13]，而TGF-β1 因子可以調節(jié)Treg 細胞的數量及功能[37]。孫小鈞[10]研究發(fā)現腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌的數量增多有助于阻斷TGF-β1 相關信號通路以阻止氣道重塑的形成，減輕哮喘發(fā)作癥狀。

3.2.3 抑制3 型固有淋巴細胞功能 3 型固有淋巴細胞（Group 3 innate lymphoid cells，ILC3S）與上文提到的ILC2S 同屬于固有淋巴細胞。固有淋巴細胞作為近十幾年發(fā)現的免疫系統(tǒng)新生軍，已然成為了免疫系統(tǒng)中不可替代的一部分。ILC3S 與Th17 互為鏡像細胞，二者皆能分泌IL-17 等炎性因子引發(fā)哮喘。ILC3S 作為腸道中的常駐細胞參與腸道菌群的調節(jié)并對腸道內的穩(wěn)態(tài)起到重要作用[38]。ILC3S 的居住場所并不僅限于腸道，例如當肺部炎癥發(fā)生時ILC3S 會遷移至肺部參與炎癥反應[39]。已有研究表明在哮喘患者的肺部可以檢測到ILC3S 的存在[40]。Qi X 等[41]研究發(fā)現Brahma 相關基因1（Brahmarelated gene 1，Brg1）可以作為哺乳動物SWI-SNF類染色質重塑BAF 復合物的一個催化亞單位可以調節(jié)免疫細胞的功能，還能抑制ILC3S 的產生進而減輕炎癥反應。然而，對于ILC3S 的定性遠不能止于此，多項研究表明ILC3S 具有抗感染以及促進免疫系統(tǒng)發(fā)育的功能[42，43]。事實上，早在2021 年Grigg JB等[44]發(fā)現ILC3S 的一個亞群，即炎性ILC3S 的存在，這表明ILC3S 的功能具有兩面性。

3.2.4 其他治療方式 黃小榮等[45]指出維生素D 具有免疫調節(jié)功能，可以調節(jié)Th17/Treg 的平衡，抑制Th17 的分化以減輕炎癥反應。年娣等[46]發(fā)現維生素D 對腸道菌群亦有一定的調節(jié)作用。通過國內外研究可以發(fā)現維生素D 對于免疫功能及腸道菌群都有調節(jié)功能，這有利于哮喘的防治，然而目前維生素D 的適應癥中還未包含感染或自身免疫性疾病。近年有關哮喘的治療提出了一個新的治療方向即長鏈多不飽和脂肪酸（long chain unsaturated fat，LCPUFAs）。長鏈多不飽和脂肪酸是人體所需的必需脂肪酸，在海魚、堅果等食物中含量較為豐富。Jiang T 等[47]研究發(fā)現LCPUFAs 可以減輕哮喘小鼠氣道炎癥且能改善腸道菌群的多樣性。Uchi SH 等[48]發(fā)現ω-3LCPUFA 喂食后的小鼠血液中的Th17 分化IL-17，表明LCPUFAs 可以減輕炎癥反應，促進Th17/Treg 的平衡以防止哮喘的發(fā)生。有研究發(fā)現ω-3 LCPUFA 可以減少花生四烯酸及前列腺素的含量[49]?；ㄉ南┧嵬ㄟ^脂氧合酶途徑生成白三烯的一系列化合物，這些化合物又稱為過敏反應的慢反應物質。白三烯在哮喘的發(fā)生過程中起重要作用，它可以引發(fā)支氣管痙攣導致呼吸困難。因此，LCPUFAs可以通過影響花生四烯酸的合成進而抑制白三烯的分化緩解呼吸困難等哮喘癥狀。但是目前對于LCPUFAs 對哮喘影響的相關研究較少，不能為LCPUFAs 治療哮喘提供可靠的依據。

4 總結

哮喘這一慢性氣道疾病在兒童和成年人群中發(fā)病率均較高，且近年來因城市化發(fā)展迅速、空氣質量惡化等因素發(fā)病率一直穩(wěn)增不減。因此，如何有效防治哮喘成為了眾多學者所研究和關注的熱點。傳統(tǒng)的治療方案如糖皮質激素長期使用將對人體有副作用，所以亟需尋找安全有效治療方法。腸道菌群可以通過多方面影響支氣管哮喘的發(fā)病機制，對哮喘的臨床治療具有正向作用。然而，目前有關腸道菌群治療哮喘的研究仍然較少且研究的受試對象多集中于動物和兒童期哮喘患者，因此對于腸道菌群作用于支氣管哮喘的相關機制以及腸道菌群對成人哮喘患者的治療效果仍需進行大量研究證實。