炎癥標志物對急性缺血性腦卒中患者發生卒中后肺炎的預測價值

劉海梅,符慧穎,白揚,劉穎,降建新

急性缺血性腦卒中(AIS)是指大腦血管突然阻塞導致腦部血流供應障礙,引起局部腦組織缺血、缺氧性壞死,從而迅速出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征[1-2]。它是最常見的卒中類型[3-4],占全部腦卒中的60%～80%,具有較高的死亡率和致殘率,為家庭及社會帶來沉重負擔[5]。卒中患者常伴有多種并發癥,其中卒中后肺炎(SAP)是腦卒中后常見的并發癥,對腦卒中患者的預后和死亡率有很大的影響[6]。據統計,腦卒中發生后30 d內的死亡約10%可歸因于肺炎[7]。因此,找到切實有效的指標來早期識別和預防SAP發生至關重要。近年來,越來越多的臨床研究[8-9]證實,腦卒中誘發的免疫抑制綜合征(SIDS)是SAP的主要原因,這表明免疫炎癥在SAP的發生發展中扮演重要角色。常規血液標志物,如中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等,是常見的全身性炎癥和感染標志物。此外,有研究表示,相較于常規炎癥因子,全身炎癥反應指數(SIRI)[10]、全身免疫炎癥指數(SII)[11]以及中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)[12]等復合炎癥指標對肺炎的發生具有更強的預測能力。然而,目前國內還沒有炎癥指標的預測模型來預測AIS后SAP的發生,因此本研究建立了一種列線圖模型,以期作為一種簡單的統計可視化工具來早期預測AIS后SAP的發生風險。

1 對象與方法

1 對象與方法

1.1 對象 選取2022年1月至2022年12月泰州市人民醫院神經內科收治的259例AIS患者,根據2015年SAP的診斷標準[13]將患者分為SAP組178例及非SAP組81例。納入標準:(1)首次發生AIS,符合中華醫學會制定的AIS診斷標準[5],且經影像學檢查確診;(2)年齡≥18歲;(3)發病24 h內入院。排除標準:(1)嚴重的心、肝、腎、肺功能不全;(2)合并惡性腫瘤或凝血功能障礙;(3)發病前2周內有明確的感染、嚴重創傷或手術、預防性使用抗生素;(4)經血管內治療;(5)實驗室資料不全;(6)拒絕隨訪或隨訪失敗。本研究已獲泰州市人民醫院倫理委員會批準(KY2023-113-01)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 收集入組者一般臨床資料,包括年齡、性別、身高、體重、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、梗死部位、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動)、實驗室檢查結果(白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板、白蛋白、尿酸、隨機血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白)、入院NIHSS評分、入院時洼田飲水實驗分級、發病時間。計算體重指數(BMI)、NLR、SII和SIRI。BMI[14]=體重(kg)/身高2(m2),NLR[12]=中性粒細胞計數(×109/L)/淋巴細胞計數(×109/L),SII[11]=中性粒細胞計數(×109/L)×血小板計數(×109/L)/淋巴細胞計數(×109/L),SIRI[10]=中性粒細胞計數(×109/L)×單核細胞計數(×109/L)/淋巴細胞計數(×109/L)。洼田飲水實驗Ⅰ級為洼田飲水試驗陰性,不存在吞咽障礙;Ⅱ～Ⅴ級為洼田飲水試驗陽性,存在吞咽障礙。

2 結 果

2.1 SAP組及非SAP組一般臨床資料的比較 見表1。與非SAP組比較,SAP組吸煙、糖尿病、吞咽困難比率及白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、三酰甘油水平、入院時NIHSS評分、SIRI、SII、NLR顯著升高,高血壓比率顯著降低(均P<0.05)。

表1 SAP組及非SAP組一般臨床資料的比較[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

表1 SAP組及非SAP組一般臨床資料的比較[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

組別男性年齡(歲)BMI(kg/m2)基線收縮壓(mmHg)基線舒張壓(mmHg)發病時間(h)吸煙飲酒SAP組(n=81)52(64.2)71.00(61.00,81.00)23.51(21.48,25.71)150.00(134.00,167.00)83.00(76.00,95.00)6.00(3.00,8.00)43(53.1)14(17.3)非SAP組(n=178)107(60.1)70.00(58.00,77.25)24.78(22.86,26.57)148.00(133.25,161.00)87.50(79.00,94.00)5.00(2.50,8.00)49(27.5)35(19.7)P值0.5310.0850.0540.3680.5240.531<0.0010.650組別高血壓糖尿病冠心病心房顫動吞咽困難梗死部位(后循環)白細胞計數(109/L)中性粒細胞計數(109/L)SAP組(n=81)18(22.2)38(46.9)8(9.9)19(23.5)42 (51.9)15 (18.52)8.05(6.48,9.61)5.95(4.64,7.72)非SAP組(n=178)70(39.3)58(32.6)15(8.4)33(18.5)45 (25.3)36 (20.22)6.64(5.44,8.39)4.30(3.38,5.66)P值0.0070.0270.7040.360<0.0010.749<0.001<0.001組別淋巴細胞計數(109/L)單核細胞計數(109/L)血小板計數(109/L)白蛋白(g/L)尿酸(μmol/L)隨機血糖(mmol/L)膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)SAP組(n=81)1.09(0.74,1.59)0.37(0.26,0.51)175.00(134.00,208.00)38.70(35.68,41.45)349.44±95.046.64(5.59,8.12)4.47(3.63,5.22)1.05(0.83,1.25)非SAP組(n=178)1.60(1.26,2.03)0.37(0.31,0.46)187.00(153.00,226.00)39.00(37.10,41.60)344.20±104.916.07(5.08,7.78)4.54(3.73,5.45)1.19(0.87,1.67)P值<0.0010.8080.1000.3340.7210.1560.6640.038組別高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)糖化血紅蛋白(mmol/L)入院NIHSS評分(分)SIRINLRSIISAP組(n=81)1.11(0.94,1.30)2.88±0.806.15(5.90,6.68)6.00(3.00,11.00)1.83(1.07,3.00)4.91(3.35,9.17)940.28(529.55,1611.89)非SAP組(n=178)1.10(0.94,1.32)2.88±0.886.20(5.90,7.30)2.00(1.00,4.75)0.97(0.64,1.51)2.67(1.81,3.66)467.45(328.59,770.13)P值0.7620.9860.345<0.001<0.001<0.001<0.001

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 SAP危險因素分析 將是否發生SAP作為因變量,進行單因素Logistic回歸分析,將有統計學差異的指標進一步納入多因素二分類Logistic回歸分析發現,糖尿病(OR=2.505,95%CI:1.070～5.850,P=0.034)、吞咽困難(OR=3.492,95%CI:1.501～8.119,P=0.004)、入院NIHSS評分(OR=1.310,95%CI:1.188～1.446,P<0.001)、SIRI(OR=2.417,95%CI:1.327～4.401,P=0.008)、NLR(OR=1.434,95%CI:1.101～1.860,P=0.007)是AIS患者發生SAP的獨立危險因素。

2.3 SIRI及NLR的預測價值 見圖1。繪制ROC曲線分析SIRI及NLR對AIS患者SAP發生風險的預測價值,結果顯示,SIRI、NLR曲線下面積分別為0.732(95%CI:0.662～0.803,P<0.001)和0.792(95%CI:0.732～0.852,P<0.001),SIRI、NLR最佳截斷值分別為1.56×109/L、4.62×109/L時,敏感性分別為72%、67%,特異性分別為79%、87%。

圖1 SIRI、NLR繪制ROC曲線

2.4 預測AIS發生SAP風險的列線圖 見圖2。使用前面提到的5個獨立危險因素建立預測AIS患者發生SAP風險的列線圖,每個變量對應列線圖相應變量軸上的相應點,以該點做變量軸的垂直線對應至上方評分標尺得到該變量得分,通過對各變量得分求和得到總分,根據總分對應AIS患者發生SAP風險的可能性。

圖2 預測AIS發生SAP風險的列線圖

2.5 納入炎癥指標的模型與傳統指標模型對AIS患者發生SAP風險預測能力的比較 納入糖尿病、吞咽困難、入院NIHSS評分構建回歸模型,AUC為0.788(95%CI:0.725～0.852,P<0.001),加入SIRI及NLR構建回歸模型,AUC為0.884(95%CI:0.838～0.930,P<0.001)。對兩個模型AUC進行比較,差異有統計學意義(P<0.001)(圖3)。繪制校準曲線顯示納入炎癥指標的列線圖模型與實際結果的觀測值具有良好的一致性(圖4)。同時繪制決策曲線顯示納入炎癥指標模型的凈收益優于不含炎癥因子的模型(圖5)。將傳統危險因素加入炎癥因子后,絕對NRI為0.175(95%CI:0.068～0.283,P=0.001),IDI為0.192(95%CI:0.130～0.255,P<0.001),表明納入SIRI及NLR構建回歸模型在預測AIS患者發生SAP風險方面有顯著改善(表2)。

圖3 納入炎癥指標的模型與傳統指標模型AUC的比較

圖4 列線圖校準曲線

圖5 兩模型決策曲線比較

表2 列線圖模型對AIS患者發生SAP風險預測能力的凈收益

3 討 論

SAP是腦卒中常見的并發癥,不僅會增加腦卒中患者的死亡率、延長住院時間,還影響神經功能恢復[15-16]。因此,需要尋找有用的生物標志物來預測SAP的發生風險,從而在臨床工作中對高風險人群進行及時干預。

腦卒中會引起神經系統及免疫系統失衡,從而誘導患者發生SIDS。SIDS發生后,會引起單核細胞失活、淋巴細胞減少、輔助性T淋巴細胞1/輔助性T淋巴細胞2移位、肺巨噬細胞和上皮細胞的功能轉移或失活,從而使患者對SAP的易感性增加[8,17-18]。基于以上機制,Nam等[19]的研究發現,較高的NLR是AIS患者發生SAP的獨立危險因素,NLR有助于及時識別高危患者。隨后兩種新型炎癥指標SIRI及SII也逐漸被發掘,大量研究[20-22]表明其與多種腫瘤密切相關。一項薈萃分析[23]發現,高SII與AIS患者不良結局、高死亡率及出血轉化的發病率顯著相關。Zhang等[24]發現,AIS患者全因死亡率(住院時、30 d、90 d和1年)隨著SIRI的增加而增加,并且與其他炎癥生物標志物(如NLR)相比,SIRI具有較高的診斷效能。然而,目前國內還沒有關于炎癥指標的預測模型來預測AIS后SAP的發生。本研究結合傳統的影響AIS后發生SAP的危險因素及基于血常規的炎癥指標來分析其對AIS患者SAP發生風險的影響,結果發現,入院時較高的SIRI、SII、NLR患者SAP發生風險較高。進一步調整混雜因素,將以上指標納入多因素二分類Logistic回歸分析發現,SIRI及NLR是導致AIS患者發生SAP的獨立危險因素。SIRI及NLR增高反映了強烈的單核細胞和(或)中性粒細胞介導的炎癥反應,以及微弱或受抑制的淋巴細胞介導的抗炎癥反應,而這些因素均加重了SIDS的病理過程,導致患者的SAP發生風險增加。

除了SIDS是SAP的發生機制外,吞咽困難也是導致SAP發生的另一重要機制。既往多項研究[25-26]結果表明,吞咽困難是SAP發生的獨立危險因素,在卒中早期伴有吞咽困難的AIS患者發生SAP的風險明顯增加。本研究證實了這一觀點,伴有吞咽困難的患者出現誤吸的風險更高,其次患者營養與水分等攝入量會受到吞咽困難的影響,從而導致營養不良,進一步引起免疫力及抵抗力下降,增加SAP發生[27]。另外本研究還發現,NIHSS評分及糖尿病也是SAP發生的獨立危險因素,與既往報道[28]一致。NIHSS評分越高,往往患者病情更加嚴重,更易伴發意識障礙及肢體活動功能嚴重受損,這些因素均增加了SAP的發生率。而血液中較高的血糖水平會使體內白細胞的吞噬功能降至正常水平以下,在細菌入侵時無法及時殺滅及清除,其次糖尿病會引發肺部微血管發生循環障礙,從而引起患者肺部免疫功能受損,導致SAP的發生風險增加[29]。

繪制ROC曲線發現,SIRI、NLR曲線下面積分別為0.732、0.792,表明NLR及SIRI均有良好的預測能力,且NLR預測能力優于SIRI。目前多數研究認為,新型炎癥指標SIRI對AIS患者不良預后[24]、發生SAP風險[10]的預測能力優于NLR。與NLR(中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)相比,SIRI(中性粒細胞計數×單核細胞計數/淋巴細胞計數)綜合反映了單核細胞的變化。循環中性粒細胞計數在癥狀出現后數小時內呈指數增長,并在一周內保持升高[30]。早在AIS后24 h缺血半球的T細胞積累就顯著增加,在第3 d達到峰值,并持續1個月[31];而同側半球單核細胞計數在1 d后才開始顯著增加,在3～7 d后達到峰值,在14 d后恢復到基線水平[32]。而本研究納入病例均為24 h內入院的患者,檢測血常規時單核細胞還未開始顯著增加,從而導致結合單核細胞計數的SIRI變化不顯著,這可能是導致本研究SIRI與NLR預測能力差異與先前報道不符的原因。

本研究還通過AUC、校準曲線、決策曲線全方位的對納入SIRI及NLR的列線圖預測模型進行評估發現,與傳統因素(吸煙、糖尿病、NIHSS評分)構建的模型比較,綜合納入炎癥指標的預測模型對AIS患者發生SAP的識別能力在區分度、校準度及臨床實用性方面更高。盡管目前ROC曲線分析在診斷檢測中得到了廣泛的應用,但在評估預測未來風險的模型時,僅僅依靠ROC曲線下面積不足以用來評估新指標的增加值[33]。為了更準確地研究新指標的價值,Pencina等[34]提出了兩種量化正確重分類程度的新指標——NRI和IDI,以評估新的生物標志物對現有模型的增量價值。在本研究中,在通過傳統因素建立的風險因素模型中加入SIRI及NLR后,NRI和IDI顯示新模型對預測AIS患者SAP的發生風險的有效性有顯著改善。

綜上所述,SIRI及NLR作為復合炎癥生物標志物與AIS患者SAP的發生風險密切相關,且結合SIRI及NLR的列線圖模型對AIS患者SAP發生風險具有更佳的預測價值。但本研究不可避免存在一些局限性。首先,本研究為單中心回顧性研究,樣本量有限,導致結論的統計強度減弱,需要多中心、大樣本研究進行驗證。其次,本研究只監測患者入院時炎癥指標結果,未進一步對炎癥指標在不同時間點進行動態監測,未來需進行多時間點檢測相關炎癥指標進一步分析其與SAP發生風險的關系。

作者貢獻說明劉海梅提出選題,設計、實施研究,分析、解釋數據,撰寫文章;符慧穎統計分析數據;白揚采集數據;劉穎提供研究經費、指導文章修改;降建新指導文章修改,提供研究經費