靜脈滴注聯合鞘內/腦室內注射多粘菌素治療顱內多重耐藥菌感染有效性和安全性的Meta分析

周益毅,龍勇,謝尊椿,王聯群,洪道俊

近年來,隨著廣譜抗生素的廣泛使用,多重耐藥菌或泛耐藥菌導致的CNS感染發病率顯著增高。尤其是開放性顱腦創傷、腦室外引流、開顱手術等神經外科手術后,由于顱骨、腦膜等正常生理屏障的破壞,以及術后長時間的ICU治療,導致這類患者極易發生顱內多重耐藥菌感染。神經外科術后的CNS感染的發生率為4.6%～25%[1],病死率為3%～33%[2],其中常見的革蘭陰性菌為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等,占比為45%,且近年來呈明顯上升趨勢[3]。有研究[4]報道,由鮑曼不動桿菌導致的神經外科術后顱內感染的發病率達10.9%,病死率高達33.3%;由耐碳青霉烯的革蘭氏陰性桿菌導致的顱內感染與神經外科術后60%～70%的死亡相關[5]。由于對多類抗生素具有耐藥性以及血-腦屏障的滲透限制,顱內多重耐藥菌感染的治療存在嚴峻的挑戰。

多粘菌素自20世紀50年代開始在臨床使用,是一種多肽類抗生素,主要通過破壞革蘭氏陰性菌的外膜完整性殺死細菌,同時可增強其他種類抗生素活性[6]。但因多粘菌素腎毒性較強,極大限制了其臨床應用。近年來,因其對多重耐藥革蘭氏陰性菌極低的耐藥率,多粘菌素的臨床應用重新興起。然而,多粘菌素在CNS的滲透性較差。有研究[7]表明,單純靜脈滴注(IV)多粘菌素的CSF藥物濃度僅為血液藥物濃度的5%～10%,鞘內/腦室內注射(ITH/IVT)多粘菌素可以顯著增加其在CNS中的藥物濃度。因此,IV聯合ITH/IVT多粘菌素治療顱內多重耐藥菌感染被認為是一種有效的治療策略。盡管目前已有諸多報道,但多為個案報道或單中心回顧性隊列研究,故本研究采用Meta分析系統評價IV聯合ITH/IVT多粘菌素治療顱內多重耐藥菌感染的臨床有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、Embase、ScienceDirect和Cochrane Library。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括:“多粘菌素”“粘菌素”“鞘內注射”“腦室內注射”“腦炎”“顱內感染”“中樞神經系統感染”;英文檢索詞包括:“Polymyxin”“Colistin”“intrathecal injection”“intraventricular injection”“enceph-alitis”“intracranial infection”“central nervous system infection”。檢索時限截止至2023年1月。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)研究類型:國內外發表的病例對照或隊列研究;(2)研究對象:經CSF培養明確為對兩類或兩類以上抗菌藥物耐藥的革蘭氏陰性菌引起的顱內感染患者;(3)干預措施:IV聯合ITH/IVT多粘菌素治療與單純IV用藥治療,且兩組間影響顱內感染的其他危險因素差異無統計學意義,觀察組與對照組樣本均衡;(4)結局指標為顱內感染的臨床療效相應指標、病死率和不良反應發生率;(5)檢測標準統一,對結果的判斷界值一致。排除標準:(1)病例報道、綜述研究、基礎研究及重復發表的文獻;(2)質量較差或治療及預后數據不完整的研究。

1.3 偏倚風險評估 所有符合納入標準的數據由兩名研究人員獨立提取,完成和進行交叉核對,意見不一致時,通過討論或請第三位研究者協商解決。根據提取的資料,總結每個納入研究的特征。資料提取內容包括第一作者、發表年份、研究類型、性別、平均年齡、原發疾病、治療方案、ICU住院天數、總住院天數、病死率、不良反應等。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.4統計軟件進行Meta分析,繪制并分析森林圖。二分類變量資料采用應用OR及其95%CI表示效應量,計量資料采用均數差及95%CI表示效應量。運用Q檢驗與I2值進行異質性評價,當P≥0.10,且I2≤50%表明研究結果同質,采用固定效應模型分析,反之則有明顯異質性,采用隨機效應模型分析。當敏感性過大則采用亞組分析或描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出相關文獻106篇,經過逐層篩選最終納入9篇[4-5,8-14],共323例患者。文獻篩選流程見圖1,納入文獻的基本情況見表1。

表1 文獻基本資料[例(%),±s]

表1 文獻基本資料[例(%),±s]

發表年份例數IV+ITH/IVT組IV組研究類型男/女中位年齡(歲)原發病(例)腦血管病腦創傷腦腫瘤其他病原菌類型Rodríguez等[4]20081729回顧性研究34/1244 23 11 100多種耐藥菌Moon等[5]20131011回顧性研究15/656 12 3 3 3 鮑曼不動桿菌De Bonis等[8]201699回顧性研究10/8527 2 4 5鮑曼不動桿菌Fotakopoulos等[9]20162311回顧性研究13/2149 27 4 3 0鮑曼不動桿菌Shofty等[10]20162327回顧性研究-50----耐碳青霉烯類革蘭氏陰性菌Chusri等[11]20181716回顧性研究19/1442 9 7 170鮑曼不動桿菌Pan等[12]20182338回顧性研究30/3154 44 6 110鮑曼不動桿菌楊霞等[13]20212826回顧性研究32/2244 0 0 520革蘭氏陰性菌Saleem等[14]201151回顧性研究4/25 0 6 0 0鮑曼不動桿菌ICU住院天數(d)IV+ITH/IVT組IV組總住院天數(d)IV+ITH/IVT組IV組不良反應IV+ITH/IVT組IV組病死率IV+ITH/IVT組 IV組Rodríguez等[4]------2(11.7)11(37.9)Moon等[5]------2(20.0)4(36.3)De Bonis等[8]20.7±14.341.6±25.2--1(11.1)00 5(55.5)Fotakopoulos等[9]51.7±5.9 33.8±4.187.9±11.068.0±22.1 --3(13.0)8(72.7)Shofty等[10]------2(8.7)8(29.6)Chusri等[11]3.3±0.311.3±1.440.0±22.348.5±16.95(29.4)6(37.5)5(29.4)9(56.2)Pan等[12]------2(8.7)21(55.3)楊霞等[13]--12.4±1.915.3±2.1--2(7.1)4(15.4)Saleem等[14]------2(40.0)0

注：-為無數據

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 IV+ITH/IVT組與IV組病死率的比較 見圖2。在納入的9項研究中對比了IV+ITH/IVT組與IV組的病死率,異質性分析顯示各研究間無明顯異質性(P=0.47,I2=0%),故采用固定效應模型分析。結果顯示,IV+ITH/IVT組總病死率為12.90%,IV組總病死率為41.66%,即IV+ITH/IVT可以降低顱內多重耐藥菌感染患者81%的死亡風險。兩組間病死率差異有統計學意義(OR=0.19,95%CI:0.11～0.35,P<0.01)。

圖2 IV+ ITH/IVT組與IV組病死率對比的森林圖

2.2.2 IV+ITH/IVT組與IV組ICU住院時間的比較 見圖3。9項研究中有3項[8-9,11]報道了ICU住院天數,研究結果間異質性明顯(P<0.001,I2=

圖3 IV+ITH/IVT組與IV組ICU住院時間對比的森林圖

99%),故采用隨機對照模型分析。結果顯示,IV+ITH/IVT組ICU住院天數少于IV組,但差異無統計學意義(OR=-2.32,95%CI:-23.59～18.89,P=0.83)。

2.2.3 IV+ITH/IVT組與IV組不良反應發生率的比較 見圖4。9項研究中有2項[8,11]報道了相關不良反應的發生情況,其中2項[8,11]報告了腎功能損害,1項[11]報告了無菌性腦炎。各研究結果間無明顯異質性(P<0.39,I2=0%),故采用固定對照模型分析。結果顯示,IV+ ITH/IVT組與IV組不良反應差異無統計學意義(OR=0.93,95%CI:0.26～3.38,P=0.91)。

圖4 IV+ITH/IVT組與IV組不良反應發生率對比的森林圖

3 討 論

《2020年CHINET中國細菌耐藥監測》[15]中指出,CSF分離菌種前5位為表皮葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌和頭狀葡萄球菌,表明鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌已成為僅次于表皮葡萄球菌外最為常見的CNS感染致病菌。而在本研究納入的9項研究中所有患者均有神經外科手術史,其中6項研究的致病菌為鮑曼不動桿菌,其余3項研究的致病菌也主要為鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌。導致這一現象的原因可能包括神經外科術后留置引流管或腦室導管、術后患者自身免疫功能下降、長時間的ICU住院治療及長期廣譜抗生素的使用[16]。目前,肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的總體耐藥率分別是24.2%和73.4%[15],而這一數值在長時間ICU住院治療的CNS感染的患者中可能更高。因此,在某些情況下,多粘菌素是多重耐藥的革蘭氏陰性菌引起的顱內感染患者唯一可能有效的抗菌藥物,但極低的血-腦屏障滲透率限制了其在CNS感染中的應用,而ITH/IVT可以有效增加CSF中藥物濃度,以達到有效殺菌濃度。早在2004年,美國傳染病學會(IDSA)[17]就提出可以通過ITH/IVT多粘菌素來治療耐碳青霉烯類不動桿菌引起的顱內感染。2017年IDSA針對關于醫源性腦室炎和腦膜炎的臨床指南[18]中建議,對于系統治療反應不佳的醫療相關腦膜炎患者,建議靜脈和腦室內給予多粘菌素治療,腦室內多粘菌素甲磺酸鹽的推薦劑量為成人5 mg/d或62500 IU(1 mg多粘菌素甲磺酸鹽=12500 IU),兒童2 mg/d或25000 IU[18]。在《神經外科中樞神經系統感染診治中國專家共識(2021版)》[3]中建議,對于耐碳青霉烯類菌株,推薦硫酸粘菌素或多粘菌素(通過靜脈和腦室內給藥),可每日ITH/IVT 50000 U多粘菌素B或125000 U多粘菌素甲磺酸鹽(含4.1 mg多粘菌素E)。雖然本研究納入的9項研究的患者時間跨度大,且ITH/IVT多粘菌素的劑量不盡相同,但通過對研究結果合并發現,采用IV+ITH/IVT多粘菌素治療顱內多重耐藥菌感染較單純靜脈抗菌藥物治療可以顯著降低患者病死率。De Bonis等[8]研究發現,IV+ITH/IVT組患者CSF細菌清除率達到100%。在Pan等[12]的研究中這一數值也高達91.3%,顯著高于IV組。Fotakopoulos等[9]的研究中提到,IV+ITH/IVT組患者ICU住院天數和總住院天數長于IV組,可能是由于神經外科疾病或其他影響因素導致的。因此,IV+ITH/IVT多粘菌素不僅可以降低顱內多重耐藥菌感染的病死率,還有助于提高患者CSF細菌清除率,縮短ICU住院天數和總住院天數。值得注意的是,在納入的9項研究中,IV+ITH/IVT組仍有20例患者死亡,總病死率達12.9%。通過分析推測,ITH/IVT多粘菌素治療啟動較晚以及使用多粘菌素的劑量差異可能是影響患者死亡的原因。因此,多粘菌素敏感的顱內多重耐藥菌感染患者應盡早啟動ITH/IVT多粘菌素治療,可能有助于進一步提高患者的存活率。

多粘菌素的不良反應包括腎毒性、神經毒性和皮膚色素沉著。腎毒性主要是由于多粘菌素可以降低肌酐清除率、減少腎血流量,腎皮質小管擴張和壞死引起的。發生腎損害后多無需調整劑量,且腎功能多能在停藥后恢復[19]。多粘菌素的神經毒性主要表現為頭暈、面部潮紅、嗜睡、感覺異常等,發生概率較低。皮膚色素沉著多見于用藥時間>3 d的患者,以面部和頸部多見,發生率在8%～15%[20]。但皮膚色素沉著對于治療效果影響不大,且多數患者膚色在停藥后可恢復。ITH/IVT多粘菌素主要的不良反應主要包括化學系性腦膜炎、癲癇和馬尾綜合征,其發生率為21.7%[21]。本研究分析發現,IV+ITH/IVT注射多粘菌素治療與單純IV多粘菌素治療患者的相關不良反應發生率差異無統計學意義,提示IV+ITH/IVT多粘菌素治療顱內感染具有較好的安全性。

本研究的局限性:(1)由于現有研究數量有限,因此最終納入研究的文獻數量僅有9篇,病例總數較少,可能使研究結果產生偏倚;(2)納入的研究均為單中心回顧性臨床研究,缺少前瞻性研究和多中心隨機對照研究;(3)研究間存在一定的異質性,如不同研究中IV+ITH/IVT組用藥方案、劑量和持續時間上存在較大差異,可能對研究結果產生影響。

綜上所述,IV聯合ITH/IVT多粘菌素治療顱內多重耐藥菌感染可以顯著降低患者病死率,且不顯著增加不良反應的發生。

作者貢獻說明周益毅負責研究的整體設計、方法制定以及論文撰寫;龍勇負責文獻檢索和篩選;謝尊椿、王聯群負責數據提取、統計分析和研究結果解讀;洪道俊提供技術和條件支持