抗神經束蛋白186抗體陽性的郎飛結區/結旁疾病的臨床特點(附1例報告)

董思語,孫美,陳聰,王靜,金慶文,程虹

郎飛結區/結旁疾病(NPP)是近年來提出的一個新的疾病概念,最初這類疾病被認為是Guillain-Barré綜合征(GBS)或慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(CIDP)的特殊亞型,與郎飛結區或結旁區抗體的產生有關[1-2]。隨著對疾病認識的進一步加深,部分學者[3-4]提出NPP在發病機制、臨床表現及治療等方面與GBS、CIDP差別很大,應單獨分類。現對我科近期收治的1例以顱神經損害為主要表現的抗神經束蛋白186(NF186)抗體陽性的NPP患者的臨床資料進行總結,并結合文獻做相關綜述。

1 臨床資料

患者,男性,70歲,因“言語不清伴吞咽困難1個月,緩解后再發5 d”于2021年8月2日收住我院。患者于2021年6月29日下午突發言語欠清,數分鐘后好轉,6月30日上午又出現類似癥狀,自行緩解。當日晚飯過程中患者再次出現言語及吞咽困難,進行性加重,于當地醫院就診,頭顱CT未見明顯異常,改善循環治療后無緩解。予糖皮質激素治療(地塞米松10 mg/d靜脈滴注,后逐漸減量)1周后癥狀明顯緩解,出院后自行停用糖皮質激素。7月29日患者再次出現言語、吞咽、咀嚼、抬頭動作費力,逐漸加重至發聲困難、完全無法吞咽、痰滯咽喉部、咀嚼動作需用手幫扶。數日內體重減輕5 kg,為進一步治療來我院就診。既往史:2018年始出現雙側眼瞼下垂,逐漸加重,并影響日常生活,無晨輕暮重現象,多次眼科檢查無異常,病因未明,未予特殊治療;既往有高血壓史,平素血壓控制可。其他既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體:生命體征平穩,心、肺、腹查體(-)。專科查體:神志清楚,高級智能檢查正常。雙側眼瞼下垂(遮蓋瞳孔上緣至4～8點水平),雙眼球運動充分,無眼震,雙側瞳孔等大等圓,雙側角膜反射消失,雙側咀嚼肌力弱,面部感覺正常,雙側額紋、鼻唇溝變淺,鼓腮漏氣,言語不清,可單音節發音,雙側咽反射消失,懸雍垂左偏,伸舌左偏。抬頭、聳肩肌力Ⅲ級。余顱神經(-)。四肢肌力、肌張力正常。四肢腱反射正常,雙側病理征(-)。共濟運動、肢體感覺正常。腦膜刺激征(-)。輔助檢查:血常規、尿常規、大便常規、腎功能、電解質、凝血功能、糖化血紅蛋白、輸血前八項、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、免疫五項、腫瘤標志物、甲狀腺激素及相關抗體檢查均未見明顯異常。血清神經元抗原譜抗體IgG檢測均(-)。人血漿脂蛋白相關磷脂酶A2 335 ng/mL(正常值<200 ng/mL),C反應蛋白25.7 mg/L(正常值<0.2 mg/L),總膽紅素37.4 μmol/L(正常值5.1～19.0 μmol/L),直接膽紅素13.3 μmol/L(正常值0～6.8 μmol/L),間接膽紅素24.1 μmol/L(正常值0～20 μmol/L),低密度脂蛋白膽固醇2.58 mmol/L(正常值2.6～4.1 mmol/L)。白蛋白37.1 g/L,IgG 10.5 g/L。腰椎穿刺檢查(8月2日):CSF壓力120 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),糖3.44 mmol/L,蛋白0.27 g/L,氯化物122.5 mmol/L,白蛋白174 mg/L,IgG 23.5 mg/L。CSF/血清IgG比值(QIgG)2.24×10-3,CSF/血清白蛋白比值(QAlb)4.69×10-3,IgG指數0.48。CSF病原微生物、膜式病變細胞均陰性。外送血清及CSF郎飛結抗體檢查(CBA法):血清抗NF186 IgG抗體陽性(1∶10)(圖1A),CSF抗NF186 IgG抗體陽性(1∶1)(圖1B),血清和CSF中抗神經束蛋白155(NF155)IgG4抗體、抗接觸蛋白1 (CNTN1)IgG4抗體、CNTN2 IgG抗體、抗接觸蛋白相關蛋白1(Caspr1)IgG抗體檢測均陰性。ECG、頸部動脈超聲、頭顱MRI+MRA(圖2)檢查未見明顯異常。新斯的明試驗陰性。EMG檢查:四肢感覺、運動神經傳導測定正常,F波正常,重復神經電刺激檢查正常,頭面部EMG檢查因疫情防控暫無法開展。診斷:抗NF186抗體陽性NPP。8月3日起予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療,每3 d遞減。糖皮質激素治療10 d后患者癥狀無明顯緩解,8月13日起行血漿交換治療(總交換量2000 mL,包括4%人血白蛋白+林格氏液500 mL+病毒滅活血漿900 mL+新鮮冰凍血漿600 mL),血漿交換3次后患者癥狀明顯好轉,言語、吞咽、咀嚼、鼓腮等顱神經異常(包括雙眼瞼下垂癥狀)明顯恢復,接近正常水平。

圖1 血清及CSF抗NF186抗體檢測結果A:血清NF186陽性(1∶10);B:CSF NF186陽性(1∶1)(圖中細胞為NF186 IgG轉染細胞,熒光標記物為異硫氰酸熒光素) 圖2 頭顱MRI+MRA檢查 頭顱MRI+MRA檢查未見明顯異常。

2 討 論

隨著分子生物學的發展,國內外學者開始重視郎飛結區/結旁區域在周圍和中樞神經病理性損害中的影響,抗郎飛結抗體導致的NPP正逐漸成為自身免疫性神經疾病的研究熱點。作為郎飛結區的重要粘附蛋白,NF186引起廣泛的重視,但極少有NF186陽性病例的報道。CDIP和GBS相關薈萃分析[5]顯示,抗NF186抗體陽性患者占總病例數的0～2.03%。而Notturno等[6]研究顯示,60%的多灶性運動神經元病(MMN)和1%的CIDP患者血清中都存在抗NF186和神經膠質蛋白抗體,這一結果較其他研究差異較大,可能與該研究使用的是大鼠NF186蛋白片段,而其他研究[7]選用的是人類全長蛋白有關。

郎飛結是有髓神經纖維的重要結構,可分為結區、結旁區、近結旁區和結間區,其內的分子結構極其復雜,根據功能不同,可分為信號轉導蛋白、細胞骨架/結構蛋白、離子通道及相關蛋白、粘附分子等[8]。NF155、NF186、CNTN1、CNTN2及Caspr1是目前發現常見的結區及結旁區抗原,既往多見于GBS、CIDP、多發性硬化、MMN等以周圍神經病為主的個案報道中。NF186是位于郎飛結區的細胞粘附蛋白,與電壓門控Na+通道共同錨定在郎飛結或軸突起始處。作為一種跨膜蛋白,NF186有6個免疫球蛋白樣結構域,4個Ⅲ型纖維連接蛋白結構域和1個粘蛋白結構域[9]。在周圍神經系統中,NF186與施萬細胞微絨毛上的可溶性神經膠質蛋白和粘附分子相互作用;在CNS中,NF186與細胞外基質蛋白相互作用,是促進Na+通道聚集、保證神經信號高效傳導的重要物質[10]。動物研究[11]發現,神經膠質蛋白而非神經束蛋白介導的免疫反應可損害郎飛結的結構及Na+通道聚集,從而誘導周圍神經病變。還有研究[12]表明,抗神經束蛋白與抗體結合后可能會破壞神經傳導的功能,使神經病變的持續時間延長、病變程度加重,但僅抗體存在時可能并不會出現神經損害,只有巨噬細胞、T細胞共同參與后才會導致神經病理性改變。隨后Devaux等[13]報道自身抗體對郎飛結區NF186的攻擊會使軸突上電壓門控Na+通道減少,導致神經傳導速度明顯降低。Koike等[14]通過對抗NF155和CNTN1抗體陽性的CIDP患者腓腸肌活檢發現,無巨噬細胞參與的結旁區隔膜樣連接髓鞘脫失,提示抗體攻擊郎飛結區/結旁區導致其結構破壞也是脫髓鞘性神經病的發病機制之一。抗NF186抗體陽性NPP患者發病年齡晚,亞急性起病,這類患者往往病情進展較快,也更易出現呼吸衰竭及顱神經受累癥狀,而無震顫、病理性疼痛等其他結旁抗體病的特異性表現。NPP患者可同時合并其他免疫缺陷性病變[15],部分患者除肢體周圍神經受損外,還可合并出現面神經、眼球運動神經受損或球麻痹[15]。如本例患者僅出現顱神經受累,無脊神經和自主神經異常為國內外首例。值得注意的是,本例患者病程中多次出現發作性癥狀,患者無糖尿病、高脂血癥等血管危險因素,頭顱影像、EEG無異常,這種癥狀考慮為結區抗體病伴發的發作性神經缺損癥狀,而不是腦血管病或癲癇等其他疾病所致。Xie等[16]報告的16例抗NF186抗體陽性中樞和/或周圍神經病患者中有2例分別出現了發作性眩暈和視覺缺損癥狀,但具體機制尚不明確,這種發作性癥狀是否是抗NF186抗體陽性NPP患者的特異性表現仍待進一步研究。

與CIDP/GBS類似,既往報告的抗NF186抗體陽性病例多出現周圍神經脫髓鞘和/或軸索損害為主的神經傳導異常,電生理檢查是診斷的重要工具。而本例患者四肢EMG檢查正常,這與本患者為單純顱神經受累,未進行面肌、吞咽肌群等顱神經相關的檢測有關。一項針對16例血清抗NF186抗體陽性患者的病例研究[16]顯示,這類患者的臨床表現并不典型,7例表現為CNS受累(4例出現頭暈,3例出現視力損害),9例表現為周圍神經損傷(7例出現肢體無力麻木,4例出現神經性疼痛),12例出現CSF蛋白升高。CSF蛋白-細胞分離是CIDP的特征性表現之一[17],部分患者的神經根炎性反應較輕,或CSF檢查時間過早(發病1周內檢查),可出現陰性結果。而本例患者行CSF檢查時距發病時間較久,臨床癥狀也較重,但CSF蛋白水平正常。有研究[18-19]曾報道過2例復發性GBS患者,均未見CSF蛋白-細胞分離現象,具體機制不明,這一陰性結果是否和“緩解-復發”的病程相關有待進一步探索。

免疫治療是NPP的重要治療手段,具體包括糖皮質激素沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)、血漿交換和抗CD20單克隆抗體等,抗NF186抗體陽性NPP的發病率極低,無太多的治療經驗和證據可循。既往報道[15]顯示上述治療手段對本病均有一定效果。對IVIG或糖皮質激素療效不佳的患者來說,血漿交換的臨床獲益可能更大[20]。NF155抗體中IgG4型抗體較少結合免疫球蛋白的Fc受體,且不能有效激活補體,因此IVIG或糖皮質激素療效較差,血漿交換清除抗原抗體復合物可取得滿意效果。作為NF155的同型異構體,抗NF186抗體陽性的部分患者可能具有類似特點。如本例患者所示,患者發病初始對糖皮質激素治療短暫有效,再次發作后糖皮質激素療效不明顯,改為血漿交換后病情迅速恢復。目前部分研究[21]報道,使用美羅華(利妥昔單抗)治療結旁抗體病,短期內取得較好療效。但需要用藥前給予全面的免疫狀態評估,遠期療效仍在觀察中。

與CIDP/GBS不同,NPP伴有特異性郎飛結區/結旁區抗體,除周圍神經受損外,還可出現震顫、共濟失調、病理性疼痛等相對特異性表現,且NPP無明顯的炎癥或巨噬細胞介導的脫髓鞘性病理改變,因此2021年歐洲神經病學學會/外周神經學會關于CIDP診治指南將NPP從非典型CIDP分類中劃分出來作為獨立的疾病[22]。其具有獨特的病理機制,臨床表現和治療方法也與傳統的CIDP大相徑庭,需要加強對該類疾病的認識。就該例患者而言,本次住院過程中僅表現多組顱神經受損,未出現典型的CSF蛋白-細胞分離現象,糖皮質激素治療效果不明顯,血漿交換療效顯著。

綜上所述,以抗NF186抗體陽性為代表的NPP是一類發病年齡較晚、病情進展快、可累及顱神經的自身免疫性郎飛結病。該病發病率極低,部分患者早期即可轉為重癥,治療方法相對特殊,常規糖皮質激素治療效果可能不佳,血漿交換治療有效。

作者貢獻說明董思語負責采集、分析病例資料,撰寫、修改文章;孫美收集影像資料,分析、解釋數據;陳聰、王靜、金慶文修改文章;程虹提出選題,指導文章修改