抗髓過氧化物酶抗體-抗中性粒細胞胞漿抗體相關肥厚性硬脊膜炎1例

李婛,楊仕林,占茂芳,韓翔,陳淑芬

肥厚性硬腦膜脊膜炎(HP)可分為肥厚性硬腦膜炎(HCP)和肥厚性硬脊膜炎(HSP)。相較于HCP,HSP的發病率更低。本文報道1例抗髓過氧化物酶(MPO)抗體-抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關HSP患者如下。

1 病例患者,女性,75歲,因“雙下肢麻木無力5個月,行走不能2個月”于2021年3月10日入住復旦大學附屬華山醫院神經內科。患者于2020年10月開始無明顯誘因出現雙下肢無力,走路有踩棉花感。患者2021年1月開始上述癥狀加重,出現行走不穩、發飄、需人攙扶行走。病程中有便秘,無明顯小便障礙。病程中否認發熱、腰背部疼痛、明顯體重下降,否認皮疹及關節腫痛病史。既往有高血壓病史20余年,血壓最高160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平日服用氨氯地平片5 mg/d,血壓控制好。否認既往肝炎、結核病等傳染病史,否認手術外傷史,否認疫地、疫水接觸史,否認類似家族遺傳病史。否認特殊食物藥物過敏史。入院體格檢查:雙上肢肌力、肌張力正常,雙下肢近端肌力Ⅲ-級,遠端肌力Ⅳ-級,肌張力正常。指鼻試驗穩準,跟-膝-脛試驗無法完成,胸腰部束帶感,T10以下深淺感覺障礙,雙側Babinski征及Chaddock征(+)。閉目難立征及直線行走不能配合。實驗室檢查:血常規、肝腎功能、血脂、電解質、彌散性血管內凝血(DIC)、腫瘤標志物正常。HIV、類脂質抗體試驗(RPR)、梅毒螺旋體抗體試驗(TPPA)、肝炎標志物、結核感染T細胞檢測(T-SPOT)均陰性。外周血抗核抗體1∶1000,抗MPO抗體162.9 RU/mL,,抗中性粒細胞胞漿抗體(pANCA)陽性,血沉84 mm/h,高敏C反應蛋白9.59 mg/L,抗ds-DNA陰性,IgG4(-),IgA 4.16 g/L,IgG 19.2 g/L,余免疫指標未見異常。腰穿CSF檢查:壓力190 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),白細胞96×106/L,紅細胞10×106/L,單核細胞90%,潘氏試驗();糖1.7 mmol/L,氯120 mmol/L,蛋白>15000 mg/L。同步血糖6.4 mmol/L。CSF細菌、真菌及結核涂片及培養均陰性。CSF gene-Xpert陰性,乳膠凝集試驗陰性。CSF病原學二代測序陰性。脊髓MRI:T5～12脊膜結節樣增厚,T1低信號,T2低信號,增強后T1Flair相病灶有明顯強化,脊髓受壓(圖1)。頭顱MRI未見明顯硬腦膜強化。硬脊膜活檢(圖2):HE染色示鏡下見硬膜組織,大量淋巴細胞、漿細胞及組織細胞彌漫浸潤,血管周圍炎癥細胞浸潤,血管玻璃樣變性;免疫組化染色示CD20(部分+),CD3(部分+),Ki67(生發中心30%),CD138(-),CD68(部分+),IgG4(-),PAX-5(部分+),S-100(-),CD1a(-);碘酸雪夫染色(-),聚丙烯酰胺凝膠中蛋白質(-)。結合HE染色及免疫組化結果,考慮炎性病變。

圖1 脊髓MRI平掃及增強檢查A:脊髓MRI平掃矢狀位T2序列T5-12水平硬脊膜結節樣增厚,為低信號病灶;B:脊髓MRI增強矢狀位T1序列T5-12水平硬脊膜有明顯強化;C:脊髓MRI平掃T2水平位可見硬脊膜增厚,伴有脊髓受壓,為低信號病灶;D:脊髓MRI增強T1水平位可見增厚的硬脊膜有明顯強化;E:治療后3個月復查脊髓MRI,T2序列矢狀位可見硬脊膜增厚情況較前相比明顯緩解。

圖2 硬脊膜活檢病理檢查A:鏡下可見硬膜組織,纖維組織增生,血管壁玻璃樣變性,血管周圍大量炎癥細胞、漿細胞及組織細胞浸潤(HE染色,200×);B:CD20染色陽性(免疫組化染色,200×);C:IgG4染色陰性(免疫組化染色,400×);D:CD68陽性(免疫組化染色,200×);E:CD3染色陽性(免疫組化染色,200×);F:S100染色陰性(免疫組化染色,200×)。

定位診斷:患者雙下肢肌力下降,雙側病理征陽性,定位于雙側錐體束受累;存在雙下肢深淺感覺障礙,定位于脊髓丘腦束及后索受累;存在便秘,小便功能不受累,考慮髓外病變可能大。綜上所述,考慮為不全橫貫性脊髓病變,髓外來源可能。患者T10以下針刺覺減退,故縱向定位于T7水平。定性診斷:患者為老年女性,隱匿起病,逐步進展的脊髓病變,脊髓MRI提示多節段硬脊膜增厚伴相應節段脊髓受壓,增強后有明顯強化,符合HSP影像學改變。腰穿CSF檢查示白細胞輕度增高,以單個核細胞升高為主,蛋白超過檢測上限,糖略低,考慮可能與蛛網膜下腔受壓梗阻有關。CSF細菌、真菌及結核培養均陰性,病原學二代測序陰性,排除感染相關HCP可能。病灶組織活檢未見明顯腫瘤依據,故排除腫瘤相關HCP。患者外周血MPO較正常人升高8倍,pANCA陽性,血沉升高,組織病理學檢查示大量炎癥細胞浸潤,因此考慮為MPO-ANCA相關HSP。

明確診斷后給予皮質類固醇激素治療,患者雙下肢麻木無力癥狀有明顯緩解,雙下肢肌力恢復至近端V-級,遠端V級,已能獨立行走。復查脊髓MRI增強硬脊膜增厚情況較前有明顯緩解(圖1E)。患者出院1年,僅用皮質類固醇激素治療,雙下肢麻木消失,四肢肌力、肌張力正常,病理征未引出。

2 討論HSP是一種罕見的疾病,可引起災難性的神經損傷。本病病因多樣,主要包括免疫相關、感染相關、腫瘤相關及特發性HSP,好發于40～60歲人群(57%),女性多見(71%),發病率低[1]。MPO-ANCA相關HSP目前報道較少。Yokoseki等[2]提出,ANCA相關的HSP可能是ANCA相關系統性血管炎僅局限于神經系統的一種疾病狀態。雖然其發病機制尚不完全清楚,但越來越多的證據[3]表明,HSP可能與異常自身免疫等有關。

HSP常見癥狀包括癱瘓(71%)、肢體麻木(64%)、膀胱和直腸功能障礙(43%),少數以背痛(29%)為首發癥狀[1]。本例以雙下肢麻木無力為首發癥狀。脊髓血管或脊髓神經的直接受壓是導致癥狀出現的主要原因。本病最常見的受累部位為頸髓和胸髓,全脊髓受累相對少見。椎管腹側硬脊膜比背側更敏感,更易累及。本例病變在胸髓,不同節段均有受累,不僅累及腹側,也有累及背側。

MRI是目前HSP最有效且直觀的影像學檢查方法,彌漫性硬脊膜增厚和脊髓受壓,且背側硬脊膜較明顯,硬膜外顯示出脂肪信號是HSP的影像學特點。HSP病變硬膜組織在MRI平掃上可表現為T1等或低信號,T2低信號,增強后可見明顯強化,多呈條索狀,背側硬脊膜較腹側增厚明顯[1]。本例影像學表現符合上述描述。

活檢是HSP的診斷金標準。既往研究[4]認為,ANCA相關HP的病理學改變主要包括肉芽腫性病變、血管炎、組織壞死及炎癥細胞浸潤(T淋巴細胞、B淋巴細胞、漿細胞等)。40%的患者可僅表現為大量炎癥細胞浸潤[5]。本例脊髓硬膜組織活檢未見肉芽腫性病變及血管炎,僅有大量炎癥細胞浸潤,符合ANCA相關HSP的病理改變。因此,一旦影像學檢查提示HSP,應積極查找病因,必要時可通過活檢明確診斷。

本例患者外周血MPO 8倍升高,pANCA陽性,且有明顯血沉增高,故考慮為MPO-ANCA相關HSP。活檢排除了如淋巴瘤及脊索瘤等腫瘤性病變。CSF常規雖提示白細胞增多,糖下降,但CSF培養未見細菌、真菌或結核等,CSF病原學二代測序亦未發現病原體DNA,結合患者存在髓外壓迫、脊髓梗阻情況,CSF糖水平降低及蛋白水平升高可能與CSF循環受阻相關,加之使用皮質類固醇激素后臨床癥狀及影像學檢查均有明顯好轉,可排除感染性病變相關HSP。患者活檢病理IgG4染色及S100染色均陰性,可排除IgG4相關HSP及Rossai-Dorfman病。綜上所述,該患者MPO-ANCA相關HSP診斷可能性最大。

MPO-ANCA相關HSP對皮質類固醇激素及免疫抑制治療敏感,多數患者通過免疫治療癥狀可快速緩解。皮質類固醇激素療程尚未統一,部分患者在治療期間可出現病情惡化。目前認為,皮質類固醇激素單藥治療有復發傾向,因此在皮質類固醇激素減量過程中可加用免疫抑制劑[6]。本例患者使用皮質類固醇激素后癥狀明顯好轉。多數接受減壓手術患者的神經功能缺損顯著改善。復發率高是HSP長期預后中的主要問題。Dumont等[7]研究認為,術前出現發熱、紅細胞沉降率增快、白細胞增多、C反應蛋白水平升高等有硬膜炎征象的患者預后較差,復發率高于無炎癥征象的患者。

綜上所述,在臨床診療過程中應注意識別HSP典型的MRI影像,診斷為HSP的患者應進行ANCA檢測或其他自身免疫性疾病的篩查。一旦懷疑HSP,應積極排查潛在的病因,早期診斷,早期治療。手術減壓與術后類固醇治療可能是最好的治療選擇。

作者貢獻說明李婛提出選題,設計、采集、分析、解釋數據,撰寫、修改文章;楊仕林采集、統計分析數據,指導文章修改;占茂芳采集數據、分析數據;陳淑芬指導選題、設計研究,指導起草、修改文章;韓翔指導文章修改,提供技術材料