癥狀惡化的不寧腹綜合征1例

龍春梅,王莎,龔紫薇,王曄

不寧腿綜合征(RLS)是一種感覺運動神經系統疾病,其特征是夜間腿部感覺不適和不可抗拒的移動腿部沖動,嚴重影響患者睡眠。多巴胺能激動劑具有緩解RLS癥狀和改善睡眠的效果,但長期治療通常會發生癥狀惡化和療效喪失。現報道1例癥狀惡化的不寧腹綜合征如下。

1 病例患者,男,73歲,因“腹部不適13年余,加重2個月”于2021年2月17日來我院門診就診。患者13年前無明顯誘因下出現腹部難以名狀的不適感,休息或夜間癥狀明顯,需通過活動腹部緩解癥狀。患者每晚21:30左右入睡,入睡快,易醒,夜醒次數9～10次/晚,每晚入睡后1～2 h就會出現腹部不適,需起床走動。患者2009年就診于上海華山醫院神經內科,診斷為RLS,予普拉克索每晚0.25 mg,效果極佳,患者可整夜無癥狀。2010年普拉克索劑量增加至每晚0.5 mg。2017年普拉克索逐漸加量至1.5 mg,1個月后開始晚上發作幾次。2021年普拉克索逐漸加量至2.5 mg,癥狀仍然在加重,下午3:00左右出現腹部不適,常需要在地鐵上睡覺或夜間做俯臥撐四百余個或反復爬樓梯才能稍緩解,患者不敢再加藥,遂至我院就診。既往史、個人史無特殊。家族史:患者的母親、二姐、三姐及其2個侄子均發作過與患者類似癥狀。入院查體未見明顯異常。實驗室檢查:鐵蛋白98.30 μg/L,轉鐵蛋白2.4 g/L,總鐵結合力75.16 μmol/L,不飽和鐵結合力56.16 μmol/L,鐵19 μmol/L,轉鐵蛋白飽和度25.3%。血尿糞常規、腎功能、肝功能和甲狀腺功能均正常。全腹部CT未見明顯異常。國際RLS研究小組嚴重程度評定量表(IRLS)32分;匹茲堡睡眠指數16分;愛潑沃斯嗜睡量表5分;漢密爾頓焦慮量表4分;漢密爾頓抑郁量表8分。多導睡眠呼吸監測(PSG):(1)重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征,睡眠呼吸暫停低通氣指數54次/h;(2)睡眠結構紊亂,清醒次數17次,N1占比20%,N2占比67.3%,N3占比5%,快速眼動睡眠占比7.7%;(3)周期性腿動事件1244次,指數206.2(圖1)。入院后考慮患者長期使用多巴胺能制劑后導致癥狀惡化,因此逐漸減量至停用普拉克索,滴定加巴噴丁至1200 mg(分別于17:00、21:00服用),蔗糖鐵注射液0.2 g加入0.9%氯化鈉250 mL,靜脈滴注5 d,患者癥狀無明顯緩解,整夜不能入眠,15:00仍出現腹部不適。復查鐵蛋白235.17 μg/L,轉鐵蛋白飽和度15.8%,IRLS 30分。患者仍存在嚴重的全天癥狀,考慮重度癥狀惡化,停用加巴噴丁,改用鹽酸曲馬多緩釋片0.1 g/晚,患者癥狀完全消失,可睡到7:30自然醒,白天無不適癥狀,IRLS 0分。10 d后,患者顧慮曲馬多成癮性,要求停用曲馬多。停藥后,患者癥狀立即反彈,整夜不能入眠。反復調整治療方案及服藥時間,最終滴定至17:00及21:00分別服用400 mg加巴噴丁,聯合普拉克索0.75 mg(19:00),佩戴家用呼吸機。現患者23:00發作1～2次,需下床走動15 min,可睡到7:30自然醒,白天沒有癥狀,IRLS 19分。今年8月電話回訪,患者目前用藥情況同前,每晚仍會在入睡后2 h發作2～3次,每次需下床活動15～20 min。患者否認焦慮及抑郁情緒,并且拒絕復查焦慮、抑郁篩查量表及視頻PSG。

圖1 PSG檢查結果

2 討論RLS最早由Ekbom進行全面描述[1],隨后的研究[2-7]發現RLS雖然最常累及的部位是腿部,但也可以發生在身體的任何部位,包括軀干、臀部、肩膀、脖子、生殖器和面部等不典型部位,稱之為RLS的變異型。身體受累部位的差異可能與源于不同解剖層面(頸、胸、腰椎水平)的脊髓興奮性增加有關[8]。既往研究[9]報道,34.6%～57%的RLS患者表現出額外的上肢受累。RLS僅表現為腹部癥狀(不寧腹綜合征)的患者臨床尚屬少見,病因未明確。目前,不寧腹綜合征診斷主要依據為以下4點[10]:(1)慢性病程、腹部難以名狀的不適感、活動后癥狀緩解,頗似RLS;(2)PSG顯示睡眠周期性腿動,提示與RLS相似;(3)排除其他可能導致該癥狀的相關疾病;(4)對多巴胺受體激動劑治療有反應。本例患者的主要臨床表現為腹部難以名狀不適感,夜間休息時明顯,活動后癥狀緩解,嚴重影響睡眠,導致白天困倦、精神萎靡,完全符合RLS癥狀學特點和診斷標準[11],完善腹部影像學及其相關檢查排除了消化系統等疾病;首診后予普拉克索治療癥狀顯著改善。同時該患者伴睡眠時周期性腿動的表現及可疑家族史,此例病例可診斷為不寧腹綜合征。然而隨著時間的推移,本例患者普拉克索劑量增加至每日2.5 mg,而其腹部癥狀逐漸加重,夜間癥狀頻繁出現,整晚每隔2 h需起床做高強度體育運動或在地鐵上睡覺,15:00即出現了腹部的不適感,且患者的不適感仍僅局限于腹部,未擴散至其他部位,符合癥狀惡化的主要標準[12]。癥狀惡化的可能的因素很多,包括藥物(抗組胺/抗膽堿能藥物)[13]、高劑量短效多巴胺能制劑治療[14]、鐵缺乏(別是鐵蛋白≤50 ng/mL、轉鐵蛋白飽和度≤20%的患者)[15]、共病(如重度抑郁癥)[16]、久坐、睡眠不足等,其中長期使用多巴胺能制劑和缺鐵可能是其主要因素。既往研究[17]中,變異型RLS的癥狀較輕。這是首例報道的不寧腹綜合征癥狀增強患者,考慮與患者長期服用多巴胺能藥物、缺鐵、睡眠不足、發病年齡大、伴有一級家庭成員的類似發作史等危險因素有關[14]。在治療癥狀惡化方面,目前尚無任何關于治療方式的對照試驗。國際RLS研究組也僅提出了癥狀惡化的治療原則,并沒有具體治療方案。本例患者經過補鐵、反復調整藥物配伍及劑量,嘗試不同服藥時間[加巴噴丁400 mg/次(17:00和21:00),鹽酸普拉克索0.75 mg/次(19:00)],最終癥狀在一定程度上得到了改善。根據目前已發表的普拉克索聯合加巴噴丁的治療安全數據、并不充分的循證治療證據以及可能的安慰劑效應,有必要對二者聯合治療RLS患者的癥狀惡化展開進一步的研究。

雙下肢是RLS最常累及的部位,但RLS癥狀可擴散至上肢等其他部位。當遇到失眠和身體各部出現感覺異常的受試者時,應該警惕這種獨特的表型的存在。長期治療RLS應警惕癥狀惡化的可能,盡可能使用最低限度的累積日劑量來控制癥狀,并且總日劑量不應超過最大推薦水平。如果癥狀進展,需積極尋找并處理可能導致癥狀惡化的危險因素,保持良好的睡眠衛生習慣,謹慎增加藥物劑量,但要注意導致癥狀惡化風險的上升。如果癥狀嚴重惡化,可以考慮使用高效阿片類藥物,或通過嘗試聯合用藥,盡可能根據患者臨床表現轉歸及藥代動力學特點制定適合的方案。近年來相當多的注意力放在了解增強的患病率和風險因素上,仍然缺乏一定的對照研究來為多巴胺能藥物這種醫源性并發癥的最佳管理提供指導。

作者貢獻說明龍春梅負責病例收集、撰寫、修改文章;王莎、龔紫薇進行文章修改;王曄指導文章修改、提供研究經費