臨床藥師參與腎移植妊娠患者藥物治療管理實(shí)踐

李聰，耿楊柳，郭小軍，瞿叢新，劉慧敏（.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 44008；.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 十堰44008；.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院器官移植科，湖北 十堰 44008）

隨著器官移植的新型免疫抑制劑及個(gè)體化檢測(cè)手段的開展，受者妊娠的數(shù)量也在增加。若女性腎移植受者滿足移植至少2 年，移植腎功穩(wěn)定，無蛋白尿或少量蛋白尿，無高血壓或輕度高血壓，只需服用一種降壓藥物，近6 個(gè)月未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，低劑量免疫抑制劑維持，可考慮生育［1］。免疫抑制劑作用機(jī)理復(fù)雜，作用靶點(diǎn)廣泛，需要長(zhǎng)程用藥，其對(duì)胎兒的影響增加了移植后妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，加之并發(fā)高血壓、糖尿病等疾病，如何保護(hù)孕婦及其移植物健康存活，妊娠后免疫抑制劑的調(diào)整、并發(fā)癥的藥物治療的管理等成為極為關(guān)注的問題。臨床藥師通過1 例腎移植術(shù)后妊娠期患者孕期至分娩全過程的藥物治療管理實(shí)踐，參與制定個(gè)體化用藥方案，探討腎移植術(shù)后妊娠期患者應(yīng)用注意事項(xiàng)等內(nèi)容，旨在提高用藥安全與有效性，延長(zhǎng)移植物健康存活時(shí)間，減少對(duì)母親、胎兒的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料：患者，女性，34 歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為19.1 kg/m2，2011 年因腎功能不全行透析治療，2012 年出現(xiàn)腎性高血壓病，口服苯磺酸氨氯地平片降壓治療，2016 年在本院行異體腎移植術(shù)治療，術(shù)后生命體征平穩(wěn)，口服他克莫司，嗎替麥考酚酯膠囊，甲潑尼龍片維持免疫治療，苯磺酸氨氯地平片降壓，腎功穩(wěn)定。否認(rèn)糖尿病、冠心病、乙肝、結(jié)核等病史；主訴地塞米松過敏史，表現(xiàn)為全身皮疹；否認(rèn)食物過敏史。2020 年11 月停經(jīng)1 個(gè)多月，人絨毛膜促性腺激素（human choionic gonadotophin，HCG）陽(yáng)性提示妊娠，來院就診。

1.2 研究?jī)?nèi)容：臨床藥師通過查閱指南及文獻(xiàn)，從免疫抑制劑、降壓藥物、抗凝藥物等方面參與制訂患者的個(gè)體化用藥，并進(jìn)行用藥教育，提高治療效果。

2 結(jié) 果

2.1 孕早期：HCG 陽(yáng)性明確妊娠，調(diào)整免疫抑制劑為他克莫司膠囊（5 mg，2 次/ d），口服硝苯地平控釋片（30 mg，1 次/ d）降壓，補(bǔ)充葉酸片（5 mg，1 次/ d），地屈孕酮片（10 mg，1 次/12 h）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：孕4 周余檢查葉酸代謝能力基因：MTHFR677 C/T，葉酸代謝能力為中度風(fēng)險(xiǎn)型。同型半胱氨酸（homocysteine，tHcy）為13.23 μmol/L，他克莫司血藥濃度見圖1，腎功肌酐見圖2。

圖1 孕早期患者他克莫司血藥濃度變化

圖2 孕早期患者腎功肌酐的變化

2.2 孕中期：患者孕16 周余自覺胎動(dòng)，腹部漸隆起，定期產(chǎn)檢，子宮附件（經(jīng)陰道）彩色多普勒超聲檢查提示胎兒生物指標(biāo)如心跳、張力，活動(dòng)，羊水良好，胎兒心律正常。胎兒系統(tǒng)篩查未見明顯異常。21-三體、18-三體、13-三體綜合征篩查低風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果D-二聚體逐漸升高，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長(zhǎng)，見圖3、圖4，給予達(dá)肝素鈉注射液5000 U/d 抗凝治療。同時(shí)繼續(xù)口服他克莫司（5 mg，2 次/ d）維持免疫治療，硝苯地平控釋片（30 mg，1 次/ d）降壓。同時(shí)，患者腎移植術(shù)后，醫(yī)師考慮可能存在胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)［2-3］，給予地屈孕酮片（10 mg，1 次/12 h）補(bǔ)充黃體酮。

圖3 孕中期患者D-二聚體變化

圖4 孕中期患者APTT 變化

2.3 圍生期：患者于孕35 + 6 周，綜合腹圍宮高及彩超胎兒體重測(cè)量，估測(cè)胎兒低體重，同時(shí)考慮患者腎移植術(shù)后妊娠、腎性高血壓等基礎(chǔ)疾病，警惕病情迅速惡化，給予地塞米松肌注（6 mg，1 次/12 h）促胎肺成熟治療降低早產(chǎn)新生兒肺部并發(fā)癥，后血壓逐漸升高（135 ～ 149 / 87 ～ 105 mmHg），若血壓進(jìn)行性升高，可能導(dǎo)致病情惡化，移植腎功能丟失，胎兒窘迫等可能，且目前無分娩發(fā)動(dòng)，無陰道試產(chǎn)條件，充分分娩期評(píng)估，具備剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，無明顯手術(shù)禁忌，于次日邀請(qǐng)器官移植科醫(yī)師協(xié)助，行剖宮產(chǎn)術(shù)。手術(shù)順利，新生兒體重2180 g，考慮低體重兒，阿氏評(píng)分（Apgar 評(píng)分）9’-10’-10’，轉(zhuǎn)新生兒科進(jìn)一步住院治療。產(chǎn)后患者予注射用頭孢他啶（2 g，2 次/ d），甲硝唑氯化鈉注射液（100 ml，1 次/ d），5 d預(yù)防感染，益母草注射液 （1 ml，2 次/ d）肌注促進(jìn)子宮收縮，同時(shí)繼續(xù)服用他克莫司維持免疫治療，硝苯地平降壓。分娩完后由于血容量變化較大，密切監(jiān)測(cè)移植腎功能及免疫抑制劑血藥濃度。

3 討 論

3.1 免疫抑制劑的調(diào)整：腎移植受者術(shù)后需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑［4-5］，由于免疫抑制劑可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對(duì)胎兒造成影響，美國(guó)FDA 根據(jù)其對(duì)生育的影響將其分為B 類，如糖皮質(zhì)激素類；C 類，如他克莫司、環(huán)孢素；D 類，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯類［6］。患者術(shù)后使用三聯(lián)免疫抑制劑方案，即他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊、甲潑尼龍片維持免疫治療。目前研究認(rèn)為他克莫司和環(huán)孢素可廣泛用于妊娠期，不會(huì)增加胎兒先天性畸形的影響，他克莫司對(duì)胎兒的不良影響與劑量相關(guān)，保持血藥濃度谷值5 ～ 10 ng/ml，妊娠與正常人群相似［6-7］。此外，由于上市后嗎替麥考酚酯膠囊有子女先天性畸形及早期流產(chǎn)增加的報(bào)道，故妊娠期禁用，轉(zhuǎn)化為硫唑嘌呤 50 mg/d。雖硫唑嘌呤（Aza）為D 級(jí)，但未成熟的胎兒肝臟內(nèi)缺乏次黃嘌呤磷酸化酶，因此該藥在胎兒體內(nèi)僅以非活性的代謝物形式存在，在每天＜2 mg/kg 的劑量沒有觀察到致畸性，故仍將其列為基礎(chǔ)用藥［2，7-8］。而糖皮質(zhì)激素類屬于無明顯證據(jù)對(duì)胎兒有危險(xiǎn)的藥物，其可通過胎盤，增加胚胎顎裂、胎盤功能不全、自然性流產(chǎn)的發(fā)生率。但流行病學(xué)研究，妊娠每天小于15 mg 潑尼松的劑量不會(huì)引起胎兒的并發(fā)癥，若超過20 mg/d，則母體發(fā)生高血壓和感染的危險(xiǎn)性增加［6，8-9］。因此，藥師建議權(quán)衡腎臟的排斥風(fēng)險(xiǎn)及藥物對(duì)胎兒的影響，該患者可將免疫抑制劑調(diào)整為他克莫司膠囊、硫唑嘌呤、甲潑尼龍片。醫(yī)師與患者充分溝通，患者仍擔(dān)心對(duì)胎兒的影響， 權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)，最終調(diào)整為他克莫司膠囊維持免疫治療。藥師告知醫(yī)師需密切監(jiān)測(cè)其腎功、他克莫司的血藥濃度，以保證有效的治療窗濃度，避免排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

3.2 降壓藥物的調(diào)整：治療妊娠期高血壓可預(yù)防子癇的發(fā)生，降低母兒圍產(chǎn)期心腦血管意外和胎盤早剝等并發(fā)癥發(fā)生率，改善圍產(chǎn)結(jié)局。常用的降壓藥物有腎上腺素能受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑及中樞性腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑等類藥物，目標(biāo)收縮壓為130 ～ 155 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），舒張壓為80 ～ 105 mmHg，血壓不可低于130/80 mmHg，以保證子宮胎盤血流灌注［9］。患者移植術(shù)后使用苯磺酸氨氯地平片（5 mg，1 片/d）控制血壓，效果良好。藥師認(rèn)為苯磺酸氨氯地平片屬于鈣離子通道阻滯劑，臨床文獻(xiàn)報(bào)道氨氯地平用于妊娠高血壓效果良好［10］，但文獻(xiàn)質(zhì)量不高，證據(jù)不足，對(duì)胎兒的安全性仍有待論證。藥師與醫(yī)師討論一致認(rèn)為，根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》將氨氯地平片調(diào)整為硝苯地平［11］。

3.3 葉酸的補(bǔ)充：為預(yù)防神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs），對(duì)于無高危因素的婦女，建議從可能懷孕或孕前至少3 個(gè)月開始，每日增補(bǔ)0.4 mg 或0.8 mg葉酸 （IA）， 直至妊娠滿3個(gè)月。若有高危因素，如NTDs 生育史、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血癥等患者需要增加葉酸的補(bǔ)充劑量［12-13］。患者檢查結(jié)果提示血清同型半胱氨酸（Hcy）為13.23 μmol /L（5 ～ 15 μmol/L），醫(yī)師開具葉酸片（5 mg，1 次/ d）。藥師與醫(yī)師溝通，中國(guó)心血管相關(guān)指南將高Hcy 血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Hcy 水平≥10 μmol/L 或15 μmol/L，但孕期血清Hcy正常值參考范圍為0.2～8.0 μmol /L，在年齡＜35 歲的妊娠婦女中，Hcy ＞7.2 μmol /L 是自然流產(chǎn)（SA）的危險(xiǎn)因素［14-15］。對(duì)于高同型半胱氨酸血癥婦女，建議每日增補(bǔ)至少5 mg 葉酸，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考慮受孕，且持續(xù)每日增補(bǔ)5 mg 葉酸，直至妊娠滿3 個(gè)月。此外，葉酸在人體內(nèi)必須代謝為5-甲基四氫葉酸才能被有效利用，而當(dāng)葉酸代謝通路中關(guān)鍵酶的編碼基因MTHFR 和MTRR 等發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)對(duì)葉酸代謝能力造成影響，該患者葉酸代謝能力基因提示中度風(fēng)險(xiǎn)型，葉酸代謝能力下降，需適當(dāng)增加葉酸的補(bǔ)充量。藥師告知患者按時(shí)服用葉酸片，并多食用富含葉酸的食物，如綠葉蔬菜和新鮮水果，但由于西柚影響他克莫司的血藥濃度，建議避免食用。

3.4 抗凝藥物的選擇：孕產(chǎn)婦因其特殊的生理狀態(tài)，在妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較非妊娠期顯著增加。同時(shí)，妊娠糖尿病、先兆子癇和胎膜早破妊娠等并發(fā)癥與凝血系統(tǒng)的變化有關(guān)，故定期監(jiān)測(cè)患者D2 聚體水平及凝血狀態(tài)，對(duì)于防治妊娠并發(fā)癥具有提供一定參考價(jià)值［16-18］。患者定期反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血功能提示D2 聚體明顯升高，并有自身基礎(chǔ)疾病，如移植術(shù)后高血壓，胎兒發(fā)育異常、停止發(fā)育、流產(chǎn)、子癇、深靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，及時(shí)進(jìn)行抗凝治療。妊娠期預(yù)防深靜脈血栓的藥物主要有低分子肝素、普通肝素等。該患者檢查抗磷脂綜合征陰性，無VTE 家族史，結(jié)合體重（57 kg），給予患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的達(dá)肝素鈉（5 000 U ，1 次/ d）抗凝治療［18］。患者咨詢達(dá)肝素鈉對(duì)胎兒的安全性，藥師告知達(dá)肝素鈉不透過胎盤，且無致畸性證據(jù)，可在妊娠期使用，同時(shí)告知醫(yī)師復(fù)查時(shí)注意檢查患者肝腎功能、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)，避免不良反應(yīng)的發(fā)生［19］。

3.5 高尿酸的控制：妊娠期中晚期由于胎兒通過羊水排泄尿酸增加，腎臟對(duì)尿酸清除力降低，可導(dǎo)致血清尿酸濃度緩慢增高。同時(shí)伴有高血壓、糖尿病等疾病患者中，血清尿酸濃度多高于正常水平，又與基礎(chǔ)疾病、飲食相互影響［20］。但妊娠期高尿酸血癥的治療起點(diǎn)與靶目標(biāo)尚不明確，具有動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)。臨床最常用的降尿酸藥物為別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他，其中別嘌醇雖為妊娠C 級(jí)，但有文獻(xiàn)報(bào)道孕婦口服別嘌醇治療妊娠期高尿酸血癥，導(dǎo)致自然流產(chǎn)率等不良事件［21］。苯溴馬隆片說明書推薦尚未有人類臨床經(jīng)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異，妊娠期間禁用。非布司他為妊娠D 級(jí)，可導(dǎo)致動(dòng)物胎兒畸形不良反應(yīng)，亦無人群的隨機(jī)對(duì)照研究，不建議將該種藥物用于妊娠期治療。該患者孕中期尿酸243 ～ 693 μmol/L 且并發(fā)高血壓，藥師與醫(yī)生溝通后，一致認(rèn)為該患者的高尿酸暫不予藥物進(jìn)行干預(yù)，建議調(diào)整生活方式，如低嘌呤飲食，避免大魚大肉，少吃臘腸臘肉、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟等高嘌呤食物，適當(dāng)多飲水、促排尿。同時(shí)遵醫(yī)囑堅(jiān)持服用降壓藥物，有效控制血壓，降低心腦血管疾病危險(xiǎn)因素，避免影響尿酸的波動(dòng)。

3.6 促胎肺成熟用藥的選擇：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)表明［22-24］，推薦產(chǎn)前24～34 + 6周7 d內(nèi)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高者，35 ～36+6 周單胎妊娠擬7 日內(nèi)引產(chǎn)或剖高產(chǎn)者予以糖皮質(zhì)激素如倍他米松、地塞米松促胎肺成熟治療，考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，醫(yī)師選擇標(biāo)準(zhǔn)方案：地塞米松（6 mg，1 次/12 h）肌肉注射4 次。藥師認(rèn)為該患者既往有地塞米松過敏史，表現(xiàn)為全身皮疹，需謹(jǐn)慎使用，而醫(yī)師認(rèn)為患者地塞米松過敏史已多年，不能描述具體過敏情況，可能為使用其他藥物過敏使用地塞米松抗過敏誤認(rèn)為地塞米松過敏，故仍選擇臨床常用的地塞米松促胎肺成熟治療，但為預(yù)防需緩慢注射。藥師告知患者注射后注意是否有皮疹，瘙癢等癥狀，若出現(xiàn)及時(shí)告知。注射一療程后，患者告知未出現(xiàn)皮疹、瘙癢等癥狀。

3.7 哺乳的問題：由于患者術(shù)后仍繼續(xù)口服硝苯地平控釋片降壓，他克莫司膠囊維持免疫治療，醫(yī)師咨詢藥師該患者是否可以進(jìn)行哺乳。藥師告知醫(yī)師硝苯地平哺乳期用藥風(fēng)險(xiǎn)為L(zhǎng)2，蛋白結(jié)合率92% ～98%，其被分泌到乳汁中，相對(duì)嬰兒劑量RID 值為2.3% ～ 3.4%，乳汁/血漿比值為1，提示母乳中藥物量很少，臨床意義不大，WHO 將其列入可哺乳藥物，但也需要長(zhǎng)期進(jìn)行觀察［25］。他克莫司哺乳期用藥風(fēng)險(xiǎn)為L(zhǎng)3 級(jí)，蛋白結(jié)合率99%，RID 值約為0.1% ～ 0.53%，乳汁/血漿比值為0.54，嬰兒暴露量極少，臨床意義亦小，未發(fā)現(xiàn)與他克莫司治療相關(guān)的不良反應(yīng)［26-27］。腎移植術(shù)后妊娠屬于高風(fēng)險(xiǎn)妊娠，早產(chǎn)及低體重兒發(fā)生率較高，母乳能為嬰兒提供所需營(yíng)養(yǎng)及免疫物質(zhì)，還能減少早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎、呼吸系統(tǒng)等患病率，促進(jìn)嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。目前建議有哺乳意愿的患者，不應(yīng)限制其母乳喂養(yǎng)，但最好能對(duì)新生兒進(jìn)行良好的監(jiān)測(cè)，如有無嘔吐、腹瀉、失眠、面色蒼白等不適［28-29］。患者權(quán)衡利弊后愿意哺乳。

總之，由于腎移植術(shù)后需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑維持免疫抑制狀態(tài)，加之如高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等基礎(chǔ)疾病，增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，建議若有生育意愿，且符合腎移植受者條件者，提前進(jìn)行孕前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，停用霉酚酸酯類藥物如嗎替麥考酚酯至少6 周，妊娠后務(wù)必規(guī)律復(fù)查。此外患者隨訪管理期間應(yīng)進(jìn)行醫(yī)-藥-護(hù)多學(xué)科、跨專業(yè)協(xié)作，全程精細(xì)化管理，增加腎移植術(shù)后妊娠的安全性，密切監(jiān)測(cè)腎功變化，減少排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但妊娠對(duì)移植腎，免疫抑制劑對(duì)新生兒長(zhǎng)期結(jié)局的影響，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。同時(shí)，臨床藥師通過參與患者治療管理實(shí)踐全過程，有效提升臨床辨證思維、循證思維，為提高個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)水平奠定基礎(chǔ)。