肝移植術后氣管導管拔管時間的影響因素

徐磊，曹林，張韜，周斌，段滿林 （.南京大學醫學院附屬金陵醫院麻醉科，江蘇 南京，000；.東部戰區總醫院麻醉科，江蘇 南京，000）

肝移植是拯救肝病終末期患者的關鍵技術［1-2］，然而由于肝移植患者常合并其他系統疾病、手術時間長、凝血異常導致的術中大出血等，導致肝移植受者較易出現長時間機械通氣（prolonged mechanical ventilation，PMV）。PMV 的患者更易患有慢性呼吸衰竭和其他合并癥，導致重癥監護室（intensive care unit，ICU）的住院時間更長，經濟負擔更大［3-4］。近年來肝移植的數量急劇上升，而術后早期拔除氣管導管是肝移植快速康復重要的一環，早期脫離機械通氣可以有效緩解肺不張、肺內分流和肺炎等肺部并發癥，提高患者的康復率［5-6］。對于移植物存活問題，術后快速拔管可以促進靜脈回流心臟，增加心排血量、肝動脈血流量和供體移植物循環，有助于改善早期移植物功能，降低患者長期病死率［7］。圍手術期的一些指標可以預測術后機械通氣時間，進而縮短術后氣管導管拔除時間，比如術中輸注過量的紅細胞或新鮮冷凍血漿輸注、術前血小板計數低、血清乳酸水平升高、手術結束時測量的血管外肺水指數和肺血管通透性等［8-10］。此外臨床上更傾向于使用低劑量短效藥物進行麻醉管理以提高早期拔管率。本文旨在通過回顧分析總結術中常見的指標，識別導致肝移植術后氣管導管拔管時間延長的影響因素，為進一步設計氣管導管拔管延遲的隨機對照研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 納排標準

1.1.1 納入標準：①2020 年9 月1 日至2023 年3 月31 日期間于東部戰區總醫院氣管插管全身麻醉下肝移植患者。② 年齡大于18 歲。③ 記錄拔管時間。

1.1.2 排除標準：① 術前合并呼吸衰竭。② 術前已行氣管切開。③ 術中心跳驟停。④ 聯合肝腎移植。⑤ 術后發生其他嚴重并發癥（出血、吻合口瘺、腹腔感染、死亡等）。本研究獲得了醫院臨床試驗倫理會的批準（2023DZKY-001-01）。

1.2 麻醉方法：患者入室后開放上肢外周靜脈通路、橈動脈穿刺監測動脈血壓、心電圖、指脈搏血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、腦電雙頻指數等監測。全麻誘導后，進行氣管插管并經鼻插入體溫探頭監測鼻咽部體溫，隨后置入中心靜脈導管并監測中心靜脈壓，危重患者置入漂浮導管監測肺動脈壓和肺毛細血管楔壓。麻醉維持采用靜吸復合麻醉，丙泊酚和瑞芬太尼泵注維持，微量靜脈泵注神經肌肉阻滯劑。術中根據動脈血氣結果調節電解質和酸堿平衡，根據術中情況進行輸液、輸血等治療。手術結束后送ICU，未使用神經肌肉阻滯劑的拮抗藥物。

1.3 采集數據：通過手術麻醉系統和電子病例系統，收集患者病歷資料。收集數據的收集由雙人分別進行收集，然后對數據校對，對于不一致的地方，由第三個人員根據原始病例資料進行再次核對。根據既往文獻中提及且可收集到的因素［6，11-13］，收集以下資料進行分析：年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙、ASA 分級、原發病、合并疾病、入室SpO2、Child-Pugh 評分、MELD 評分、實驗室檢查、手術時間、無肝期時間、肌松藥、出血量、總輸液量、平均體溫、再灌注后最低體溫、去甲腎上腺素。MELD 評分計算公式：〔0.957 × ln（血肌酐） + 0.378×ln （膽紅素） + 1.120 × ln （ 國際標準化比值） + 0.643〕×10。

1.4 結局指標與分組：根據拔管時間分組時略有差別，參照既往文獻中的定義［14-15］，根據恢復自主呼吸且拔除氣管導管時間，本研究將在3 h 內拔管為早期拔管組， 3 ～24 h 拔管為延遲拔管組，大于24 h 為拔管困難組。肝移植術后拔管決定是由同一團隊醫生根據相同的拔管標準：① 沒有明確的呼吸道感染。② 循環穩定，無嚴重電解質及酸堿失衡。③ 無明顯手術及麻醉并發癥。④ 咳嗽反射、吞咽反射完全恢復。 ⑤ 肌力恢復≥4 級。⑥ 自主呼吸平穩，呼吸頻率：成人為12 ～20 次/分。⑦ 自主呼吸潮氣量≥8 ml/kg。⑧ 脫離呼吸機自主呼吸空氣15 min 以上， SpO2≥95%。

1.5 統計學方法：本研究屬于單中心-病例對照研究，采用回顧性資料分析方法。采用SPSS 25.0 和R 4.2.1 對數據進行分析， Shapiro-Wilk 方法對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布用均值±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析，多均數的兩兩比較采用LSD 法；非正態分布計量資料用中位數（四分位數） 〔M（QL，QU）〕表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法。最后將單因素分析P ＜0.1 和既往文獻指出為獨立危險因素的變量，納入多因素Cox 回歸分析，Cox 回歸前先進行PH 假定，影響因素結果使用風險比（hazard ratio，HR）和95%可 信 區 間（confidence interval，CI）表示。確定術后拔管延遲的影響因素后，分類變量對拔管時間的影響使用Kaplan-Meier 生存曲線進行分析。當P ＜0.05 時認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入患者的基本特征：2020 年9 月1 日至2023 年3 月31 日于本院氣管插管全身麻醉下肝移植患者254 例，根據納排標準1 例受者為16 歲；3 例術前合并呼吸衰竭；2 例術前已行氣管切開；2 例術中心跳驟停；1 例聯合肝腎移植；8 例術后發生其他嚴重并發癥（出血、吻合口瘺、腹腔感染、死亡等）。共納入237 例患者，早期拔管組82 例（34.60%）、延遲拔管組119 例（50.21%）、拔管困難組36 例（15.19%）。單因素分析結果表明3 組之間年齡、原發病、Child-Pugh 評分、MELD 評分、無肝期時間、肌松藥類型、術中平均體溫和再灌注后最低體溫具有統計學差異（表1）。

2.2 拔管時間的多因素分析：將單因素分析P ＜0.1和既往文獻指出的獨立危險因素納入Cox 回歸分析（表2），多因素分析結果表明年齡增加（HR ＝0.980，95% CI ＝0.966 ～0.994，P ＝0.005）、高MELD 評分 （HR＝0.966，95% CI＝0.941～0.991，P＝0.009）、術中泵注羅庫溴銨是術后氣管導管拔管時間延長的因素。順式阿曲庫銨與羅庫溴銨相比（HR ＝1.834，95% CI ＝1.244 ～2.703，P ＝0.002）、米庫溴銨與羅庫溴銨相比（HR＝1.660，95% CI＝ 1.073～2.567，P ＝0.023），平均體溫升高（HR ＝2.447，95% CI ＝1.449 ～4.132，P ＝0.001）和再灌注后最低體溫較高 （HR ＝1.288，95% CI ＝1.023 ～1.622，P ＝0.031）有利于拔管時間縮短。

表2 拔管時間的多因素Cox 回歸分析結果

2.3 肌松藥類型對拔管時間的影響（圖1）：羅庫溴銨中位拔管時間（10 h）比順式阿曲庫銨（5 h）和米庫氯銨（4 h）明顯延長（P ＝0.034），羅庫溴銨的24 h 未拔管率高達27.78%，而順式阿曲庫銨24 h未拔管率10.17%與米庫氯銨12.31%相當。

圖1 肝移植術中泵注的肌松藥類型對拔管時間的影響

3 討 論

不同研究定義的早期拔管具體時間略有差異，一致的是術后早期拔管可減少機械通氣相關并發癥、住院時間、費用和術后病死率［15-16］。越來越多的研究認為肝移植在手術室拔管具有可行性和明顯改善預后的優勢［11］。研究人員分析了非手術室拔管的危險因素，但研究僅分析了拔管地點，而未考慮拔管時間和轉入ICU 的標準，本文著重研究拔管時間，為了更加充分的利用數據，利用Cox 回歸分析氣管導管拔管時間延長的影響因素。

多篇文獻已經證實年齡是術后氣管導管拔管延遲的危險因素［17-19］，首先高齡患者對缺氧和高碳酸血癥的通氣反應降低，當使用呼吸抑制劑時，這種情況會加劇。另外，閉合容量隨著年齡的增長而增加，這將加劇通氣-灌注不匹配，導致動脈 PaO2降低，這些使老年患者更容易出現術后低氧血癥，進而拔管時間延長。MELD 是評估肝病嚴重程度的重要性評分，本研究的總體MELD 評分為（18.92±6.57）分，略低于既往研究（20±8）分，但與該研究結果相似，術前MELD 越高，肝移植術后氣管導管拔管所需的時間就越長［20］。

肝移植術中泵注羅庫溴銨術后拔除氣管導管時間明顯延長，羅庫溴銨主要由肝臟吸收，并在膽汁中被清除，在肝硬化患者中，羅庫溴銨清除率明顯降低，顯著延長肌松時間。而順式阿曲庫銨代謝不依賴肝腎功能，老年患者的藥效動力學與年輕成年人類似，因此有人反對在肝移植患者中使用羅庫溴銨，而支持使用順式阿曲庫銨，以追求更快速的代謝［21］。本文得出的結論與上述相似，在此項回顧分析研究中臨床醫生也更傾向于選擇順式阿曲庫銨（49.79%）。米庫氯銨為近幾年在我國上市藥物，為高選擇性、短效神經肌肉阻滯劑，具有多種降解途徑，在一定程度上依賴肝腎功能，肝病終末期患者使用米庫氯銨（0.15 mg/kg）產生的有效阻滯時間約為肝功能正常患者的3 倍，但我們的分析結果表明其對術后拔管時間的影響與順式阿曲庫銨相當，可能是由于在患者肝病終末期，臨床醫生適時地調整了用藥劑量。我們推測，羅庫導致產生的拔管延遲結果主要可能是羅庫溴銨為中等時效的神經肌肉阻滯劑，相比于短效藥物其劑量的持續蓄積效應，臨床醫生更加難以估計，肝移植手術時間長，肝病終末期患者的藥代動力學個體差異性較大，在未進行肌肉松弛監測的肝移植麻醉情況下，單純依靠麻醉師對患者殘余肌松藥的主觀判斷是不可靠的，這導致肌松劑在許多患者體內堆積。文獻中存在一些證據表明，羅庫總劑量越高，蓄積效應產生的可能性越大，恢復時間越長［22］。但這并不是說羅庫溴銨不能用于肝移植患者，分析中未發現因神經肌肉阻滯劑而產生的嚴重并發癥，另外舒更葡糖鈉的問世，為臨床醫生提供了一種更有效和安全的逆轉羅庫溴銨的新選擇，可以促進快速恢復方案，包括在手術室更快速地拔管，當然這需要進一步的隨機臨床試驗來驗證舒更葡糖鈉在肝移植中的作用［23］。

在腹部手術中核心體溫＜35℃經常發生各種術后并發癥。適度的高溫可以促進血管舒張，增加有氧代謝，并誘導產生保護性分子，如熱休克蛋白［24］。天津市第一中心醫院一項研究成人肝移植術中體溫的變化對預后的影響，發現新肝再灌注后低溫持續時間與術后拔管時間密切相關［25］。本研究發現維持較高的術中平均體溫有利于術后早期拔管。肝移植過程中體溫變化最迅速的在新肝再灌注時期，首先肝臟為最重要的產熱器官，因此無肝期時體溫已經開始下降，另外新肝中的冷的灌注沖洗液部分進入人體，進一步導致體溫下降，防止再灌注后體溫快速下降，臨床已經嘗試使用常溫晶體液復合白蛋白經行灌注沖洗，可以在一定程度上避免再灌注后體溫迅速下降。隨著新肝在受者體內功能的恢復，其受者的體溫也會逐漸上升，部分研究指出再灌注后體溫恢復的速度和移植物肝功能具有較高的相關性［25-26］。因此，我們提倡關注肝移植手術中的體溫保護，尤其需要注意在灌注后的體溫恢復情況，充分的體溫保護可能會促進移植物肝功能的快速恢復，進而改善患者的預后。

本研究存在一定的局限性，首先研究為單中心回顧性研究，我們納入的樣本量和變量仍然相對較少，迫切需要多中心，多樣本進行分析。其次我們通過病例系統收集數據時候發現術后拔管記錄時間與實際拔管時間記錄上存在輕度的時間差異，這會對結果有輕微影響。另外研究指出肺動脈導管是監測接受肝移植的肝硬化患者核心溫度的金標準［27］。本院肝移植術并未常規進行肺動脈導管的置入，無法獲得這一變量，但有文獻也指出氣管溫度、食管溫度和肺動脈導管溫度一致性很高，約95%［28］。我們研究統計的體溫為鼻咽部體溫，代替了核心溫度，可能造成結果的差異。

綜上，本研究利用Cox 回歸分析拔管時間的影響因素，除了探究是否拔管外，也更好地利用了時間這一變量，通過分析發現年齡增加、高MELD 評分、術中泵注羅庫溴銨是術后氣管導管拔管時間延長的因素，術中使用順式阿曲庫銨、米庫氯銨和積極體溫保護有利于術后快速拔管。