基于“藥邪理論”淺析激素性股骨頭壞死病機(jī)

周長安 黃 瓊

（1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施，445000；2.淄博市高青縣中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，山東 淄博，256399）

激素性股骨頭壞死（Steroid induced Avascular Necrosis of Femoral Head，SANFH）是指高劑量激素（Glucocorticoid，GC）導(dǎo)致股骨頭活性成分(髓系造血細(xì)胞、骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞)死亡的病理過程[1]。SANFH患者每年大約有20萬例，且呈上升趨勢；激素、類固醇的使用是SANFH的常見原因[2]。主要臨床表現(xiàn)為髖部劇烈疼痛、跛行、屈伸活動不便、髖關(guān)節(jié)功能障礙等[3]。SANFH在中醫(yī)古代醫(yī)籍并無記載，根據(jù)臨床癥狀可歸為“骨痹”，進(jìn)一步發(fā)展成為“骨痿”“骨蝕”；骨痹則疼痛不已，骨痿則無力而行動艱難，骨蝕則骨質(zhì)壞死而不用[4]。該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前較為成熟的有血管內(nèi)凝血學(xué)說、骨代謝學(xué)說、脂質(zhì)代謝學(xué)說及骨內(nèi)高壓學(xué)說等，具體發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未完全闡明[5]。

大劑量或長期服用GC導(dǎo)致“藥邪”積存于筋脈、骨骼中，氣血運(yùn)行不暢，久而血瘀、痰濁凝滯脈絡(luò)，進(jìn)而導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)，筋骨退行性改變，以至骨關(guān)節(jié)疼痛，形成骨痹，最終發(fā)生股骨頭壞死[6]。本文從中醫(yī)“藥邪”理論入手，闡述SANFH的中醫(yī)病機(jī)，為日后實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及臨床治療提供思路。

1 “藥邪”概述

“藥邪”屬于中醫(yī)病因?qū)W說。金·張從政《儒門事親·卷六·痿四十七》言：“先去其藥邪，然后及病邪”，提出了“藥邪”觀點(diǎn)[7]。蓋國忠教授[8]指出：“藥邪”為藥物使用過程中的不當(dāng)，藥物產(chǎn)生對人體生理生化功能的紊亂反應(yīng)，導(dǎo)致形體結(jié)構(gòu)破壞……氣血運(yùn)行不暢等；臨床表現(xiàn)為不良反應(yīng)、毒性作用、過敏反應(yīng)等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，對各類臨床治療藥物的不良反應(yīng)認(rèn)識不斷加深，也豐富了“藥邪”理論當(dāng)代內(nèi)涵。

2 “藥邪”與GC

GC是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)生長發(fā)育、代謝、免疫等功能[9]。藥理學(xué)上其具有強(qiáng)大的抗炎、抗休克、抗過敏及免疫抑制等作用，廣泛應(yīng)用于各臨床科室[10]。但長期大劑量及不適當(dāng)使用均會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和多種并發(fā)癥。如醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；誘發(fā)或加重局部、全身感染；骨質(zhì)疏松、傷口愈合遲緩等[9-11]。在骨病上，張莉莉等[12]對我國全身應(yīng)用GC藥物致骨質(zhì)疏松Meta分析發(fā)現(xiàn)：GC相關(guān)骨質(zhì)減少的總患病率為38%；用藥時間超過12月的人群骨質(zhì)疏松患病率顯著高于不足12月的患病率。大劑量及不當(dāng)使用GC，使藥物在人體不斷累積，進(jìn)而產(chǎn)生非治療作用，引發(fā)其他系統(tǒng)疾病，反成為人體致病因素，成為藥邪，侵害人體，內(nèi)生他證。

3 SANFH中醫(yī)病機(jī)

藥邪侵襲機(jī)體，耗血耗氣，血瘀漸成；瘀而阻滯生熱，熱傷津液，煉液為痰，痰濁內(nèi)生；內(nèi)攻臟腑，久致脾、肝、腎等臟器受損，則氣血虧虛，肝腎不足，脾失健運(yùn)；聚濕生痰，痰濕蘊(yùn)結(jié)，流注關(guān)節(jié)，膠著粘滯，日久則痰、瘀互結(jié)，阻于骨骸、經(jīng)脈，筋骨失榮，骨肉不相親，乃至骨枯髓空，發(fā)為本病[6]。

3.1 氣血凝滯，氣滯血瘀

《素問·調(diào)經(jīng)論》指出：“人之所有者，血與氣耳”且“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”。GC作為藥邪，耗氣傷筋動血，致氣血運(yùn)行不暢，血行遲緩、氣滯血瘀，日久瘀血阻滯于局部，出現(xiàn)“不通則痛”“不榮則痛”?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“氣傷痛，形傷腫?！焙螘糟懙萚13]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SANFH患者的癥狀、體征、舌脈表現(xiàn)上：舌紫暗、弦脈、痛有定處、夜間加重、刺痛、腰膝酸軟、舌下絡(luò)脈迂曲等；脹痛、刺痛是較常見的疼痛性質(zhì)；疼痛部位主要集中于髖部，疼痛部位固定。符合氣滯血瘀證疼痛表現(xiàn)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，股骨頭血供最重要的結(jié)構(gòu)成分為股骨頭骨微血管內(nèi)皮細(xì)胞，其在維護(hù)血管的功能、保障股骨頭正常供血有重要的作用[14]。GC導(dǎo)致全身血管處于高凝狀態(tài)；早期的機(jī)制可能包括血管損傷、凝血功能障礙等，但最終是無法將營養(yǎng)物質(zhì)輸送到股骨頭，導(dǎo)致骨缺血和壞死發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致骨死亡[15]。GC抑制骨微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)骨微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制局部血管新生，使局部血供不良；且長期、大劑量的使用導(dǎo)致股骨頭微血管密度降低，影響局部微循環(huán)，使微循環(huán)交換面積不足，進(jìn)而骨組織缺血缺氧而發(fā)生SANFH[16]。李慧英教授[17]認(rèn)為，超生理劑量的激素應(yīng)用可致患者腎氣虧虛……氣虛久之則無力推動血液正常運(yùn)行，進(jìn)而血停而瘀生。而氣滯、血瘀又互為因果，瘀血反之又可加重氣機(jī)阻滯。氣血運(yùn)行不利，脈絡(luò)瘀血閉阻，骨骼的生長發(fā)育和新陳代謝失衡，最終導(dǎo)致骨壞死[16]。

3.2 津液失調(diào)，痰瘀互結(jié)

津與液都是人體正常水液；生理狀態(tài)下，潤澤肌膚、筋骨，滑利關(guān)節(jié)、濡養(yǎng)腦髓。《靈樞·癰疽》曰：“津液和調(diào)，變化而赤為血。”津血互生，相互影響。SANFH患者氣血凝滯在先，血瘀局部，久而積瘀生熱；熱灼津液，煉液為痰；痰濁凝滯局部，氣機(jī)不暢，血行不佳?！吨T病源候論》云：“諸痰者，此由血瘀壅塞……故能痰也”，指出“痰瘀同病”。痰濁又進(jìn)一步阻礙氣血運(yùn)行，痰壅筋骨，粘滯不通，瘀于局部，致血瘀狀態(tài)；“瘀”“痰”膠著，互為影響，久之痰瘀互結(jié)，筋骨失去濡養(yǎng)，則發(fā)“骨痹”。

臨床上應(yīng)用GC可導(dǎo)致患者脂代謝紊亂和高脂血癥[18]。患者因瘀致痰，痰影響氣血運(yùn)行而生瘀，痰濁瘀阻，影響氣血運(yùn)行，與脂質(zhì)代謝異常機(jī)制有相似性。GC可誘導(dǎo)多能骨髓細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，脂肪沉積在髓質(zhì)竇中產(chǎn)生填塞效應(yīng)，減少血液循環(huán)，影響到軟骨下骨的血液供應(yīng)，進(jìn)而引起骨壞死；還會影響肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原蛋白數(shù)量，進(jìn)一步降低毛細(xì)血管生長，導(dǎo)致股骨頭內(nèi)反復(fù)髓內(nèi)出血[1]。過量的脂肪細(xì)胞還可誘導(dǎo)血液高黏滯綜合征，導(dǎo)致股骨頭血液灌注減少；脂質(zhì)沉積打破骨內(nèi)微循環(huán)平衡，導(dǎo)致成骨細(xì)胞缺血缺氧，繼而引發(fā)股骨頭病變[19]。GC亦使成骨細(xì)胞突觸喪失正常功能，導(dǎo)致成骨細(xì)胞自我修復(fù)和重建減弱，使力學(xué)信號不能及時傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致骨小梁微骨折和股骨頭塌陷，最終形成SANFH[18,20]。

3.3 藥邪內(nèi)舍臟腑，損肝脾腎

GC進(jìn)一步侵害人體，導(dǎo)致肝脾腎三臟受損，肝虛則藏血不足；脾虛則無力運(yùn)化氣血，腎虛則生髓滋養(yǎng)之力下降；濡養(yǎng)之力下降，久則骨骸失養(yǎng)失榮，發(fā)為“骨痹”“骨痿”。痹而疼痛、萎而無力難行?！鹅`樞·經(jīng)脈》提到：“足少陰氣絕，則骨枯……骨肉不相親……骨先死”?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》篇中提到：“虛邪之入身也深，寒與熱相搏……內(nèi)傷骨為骨蝕”。藥邪日久侵襲，久而入絡(luò)入臟腑，導(dǎo)致機(jī)體元?dú)馓澨?，推動無力，瘀血難化，精營不達(dá)，骨失濡養(yǎng)?！夺t(yī)林改錯》中提出：“元?dú)饧忍摗軣o氣，必停留而瘀”。

邪氣內(nèi)舍臟腑，傷及根本，元?dú)馓澨摗Ｔ诩?xì)胞層面，與GC影響骨細(xì)胞的凋亡與自噬機(jī)制相似。GC對骨骼系統(tǒng)可抑制成骨細(xì)胞分化、促進(jìn)成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞凋亡、降低骨轉(zhuǎn)化、延長破骨細(xì)胞壽命[21]。臨床上，SANFH患者的股骨頭出現(xiàn)“新月征”，附近骨質(zhì)發(fā)現(xiàn)凋亡骨細(xì)胞。研究表明，GC可以通過凋亡途徑發(fā)揮其炎癥作用[15]；通過Fas信號通路介導(dǎo)的，導(dǎo)致FAS相關(guān)蛋白的招募，如與caspase-10相互作用，刺激凋亡。LU S Y等[22]研究表明：GC誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞自噬與SANFH發(fā)病密切相關(guān)。GC通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而激活自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[18,22]。

藥邪侵蝕人體為主因，“瘀”“痰”內(nèi)生，內(nèi)傷臟腑，而肝、脾、腎受損，又使氣血、水液運(yùn)化不佳，化生痰濁、瘀阻，相互影響，使骨骸失養(yǎng)，發(fā)生“骨痹”，促進(jìn)SANFH發(fā)生與發(fā)展。

4 中醫(yī)藥防治

基于痰瘀互結(jié)，臟腑受損病機(jī)。治療上，臨床以行氣、祛瘀、化痰、補(bǔ)腎為基本治法[3]。郭楠等[11]基于數(shù)據(jù)挖掘得出，臨床治療中藥、中成藥等以補(bǔ)益肝腎，滋陰降火為主，兼顧痰濕瘀血等病理產(chǎn)物，標(biāo)本同治。臨床上，補(bǔ)腎強(qiáng)骨類、活血化瘀類中藥對SANFH治療取得了良好的治療效果[23]?；钛鲱愔兴幙筛纳芐ANFH患者血液流變學(xué)指標(biāo)，改善股骨頭微循環(huán)，促進(jìn)壞死骨組織修復(fù)[16]。如紅花（紅花黃色素、紅花醌苷）能有效降低血瘀模型小鼠的血栓長度；延長凝血酶及凝血酶原的作用時間，抗凝血和抗血栓形成，從而改善微循環(huán)[24]；另有實(shí)驗(yàn)顯示，羥基紅花黃色素A能減輕大鼠膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子（IL-2、IL-1β）水平，減輕滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞水腫[25]；還能促進(jìn)骨礦化，抑制骨吸收，逆轉(zhuǎn)GC所致骨質(zhì)疏松。桃仁有擴(kuò)張外周血管，增加器官的血流量、抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓、抗炎等作用[26]。時利軍等[27]實(shí)驗(yàn)證明，淫羊藿苷通過干預(yù)PI3K/Akt信號通路影響相關(guān)骨性細(xì)胞的增殖、凋亡；增加股骨頭微血管內(nèi)皮細(xì)胞成血管。李慧英教授[17]臨床自擬“三補(bǔ)一活”方（淫羊藿、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、川芎），治以補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，行氣活血，改善早中期SANFH患者髖關(guān)節(jié)疼痛、局部水腫積液，效果明顯。

5 小結(jié)

臨床上，較高的SANFH高致殘率導(dǎo)致了勞動能力喪失、失業(yè)，對患者、家屬和社會構(gòu)成了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如治療不及時，可逐漸導(dǎo)致終身殘疾。GC使用不當(dāng)占主要原因。由于早期癥狀不明顯，而超過3/4的患者被診斷為晚期SANFH[28]。多數(shù)患者需要接受半髖、全髖關(guān)節(jié)置換，手術(shù)價格高昂，且易合并術(shù)后并發(fā)癥，如下肢深靜脈血栓、術(shù)后感染和局部腫脹等，加大了患者的治療難度和風(fēng)險及術(shù)后恢復(fù)[29]。因此早期診斷和干預(yù)是延緩病情進(jìn)展、改善預(yù)后的關(guān)鍵。中醫(yī)藥治療重于辨證論治，依據(jù)不同證型，更加有效的專攻治療，不僅能恢復(fù)人體機(jī)能，且能避免GC帶來的諸多藥物副作用，又能防止引起藥物依賴性，有利于術(shù)后恢復(fù)。中藥治療效果顯著，從整體出發(fā)、辨證施治、標(biāo)本兼治，有效率高、術(shù)后促進(jìn)恢復(fù)、安全可靠的優(yōu)勢。動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，加強(qiáng)中藥使用對SANFH治療效果良好，可以改善骨代謝指標(biāo)、炎性免疫指標(biāo)、改善股骨頭形態(tài)；增加下游成骨基因的表達(dá)，增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化；改善成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞骨代謝平衡；上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生治療作用[30-31]。

本文基于“藥邪”理論及現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究，總結(jié)了SANFH發(fā)生發(fā)展的病機(jī)。大劑量、長期GC導(dǎo)致“藥邪”影響氣血運(yùn)行，氣滯血瘀痰凝，筋骨失養(yǎng)，最終發(fā)生壞死。但SANFH機(jī)制復(fù)雜，今后將進(jìn)一步用理論指導(dǎo)臨床，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢。