中醫藥治療膜性腎病足細胞損傷的研究進展

黎 梅 陳雙琴

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院腎內科，廣西 南寧 530000

膜性腎病(membrane nephropathy，MN)是見于各年齡階段的自身免疫性腎小球疾病，主要病理特點為腎小球基底膜增厚和免疫復合物沉積；MN包括病因不明的疾病(原發性MN/PMN或特發性MN/IMN)和由其他原因(繼發性MN/SMN)引起的疾病，包括癌癥、感染(如乙型肝炎)、藥物反應和自身免疫性疾病(如狼瘡)。PMN和SMN分別約占MN病例的75%～80%和20%～25%。MN是腎移植后復發的主要腎小球疾病，膜性腎病不僅給患者造成軀體不適與精神損害，還給社會帶來巨大的經濟負擔。所以，應積極總結中醫藥治療膜性腎病的作用機制與療效。

文獻檢索：文獻檢索的數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據、重慶維普、中國知網、Embase 和 PubMed 數據庫。檢索年限均從各數據庫建庫至 2022年12月30日。

檢索方法：中文數據庫采用在標題或關鍵詞中檢索 [“膜性腎病”或“特發性膜性腎病”或“繼發性膜性腎病”或“膜性腎病足細胞損傷”]且 在全文或不限定字段中檢索“中醫”或“中醫藥”或“中西醫結合”。英文數據庫中應用檢索詞：“traditional Chinese medicine”“combine traditional Chinese and western medicine”“membranous nephropathy”“Idiopathic membranous nephropathy”“secondary membranous nephropathy”。

1 膜性腎病與足細胞

膜性腎病(MN)是一種非炎癥性的器官特異性自身免疫性腎小球疾病，其主要以足細胞損傷為重要特征，表現為腎小球細胞外基質合成與降解失衡而導致的腎小球基底膜增厚及腎小球硬化[1]。足細胞是腎小球內臟上皮細胞，與基底膜(GBM)、腎小球內皮細胞一樣是高度分化的細胞，維持腎臟的血尿過濾屏障功能。在MN過程中，因為免疫復合物激活補體，足細胞受損，導致蛋白尿的發生。大量的研究表明足細胞損傷的潛在機制與多種生理變化有關，如氧化應激、炎癥、自噬和凋亡。然而，足細胞腎損傷的詳細機制尚未清楚。

2 中醫藥治療膜性腎病足細胞損傷的基礎和臨床研究

中醫學中無膜性腎病之病名，膜性腎病(MN)為病理診斷病名，中醫根據癥狀將MN歸于“脹滿”“腰痛”“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇。根據中醫理論，本病的病機以脾腎氣虛、氣陰兩虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛以及濕濁、血瘀、濕熱為主要病機。近年來，中醫藥醫治膜性腎病的研究曾經獲得很大的進展，很多研究表明中醫藥能夠減少西醫藥的用量及減輕西藥所造成的不良反應，能在不增加不良反應風險的情況下提高整體治療效果，為膜性腎病足細胞損傷的治療提供新的方法。

2.1 單味中藥及提取物治療膜性腎病足細胞損傷 黃酮類化合物(SGT)是土茯苓提取物的主要有效成分，孫杰瑜等[2]實驗研究表明，SGT治療膜性腎病主要通過調控足細胞上皮-間充質轉化(EMT)的過程及抑制細胞外調節蛋白激酶(p38/ERK )、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相關分子的表達。川芎其提取物主要為川芎嗪，程閏夏等[3]研究表明，川芎嗪調控膜性腎病固有細胞的凋亡，減少足細胞的損傷，保護腎功能，主要是通過上調B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)和減少人單克隆抗體(Bax)的表達來實現的。Junqi Chen等[4]研究表明，丹酚酸B (SalB)通過上調系膜細T信號通路，從而緩解足細胞的損傷程度。Honghong Shia等[5]研究表明，雷公藤提取物治療IMN患者主要通過調控晚期糖基化終產物(AGEs)、晚期糖基化終產物受體(RAGE信號通路)、白細胞介素17(IL-17)信號通路、腫瘤壞死因子(TNF)信號通路、toll樣受體(ALR)信號通路。Qiu Di Tu等[6]研究表明，姜黃素改善被動海曼腎炎(PHN)大鼠腎功能、抑制腎臟氧化應激、改善足細胞的損傷程度，其機制與抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/磷脂酰肌醇-3-激酶的下游分子(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、強化核因子E2相關因子2(Nrf2)/血紅素氧合酶1(HO-1)信號通路有比較大的關系。王濤等[7]研究證實，車前子提取物治療膜性腎病患者，主要通過調控Bcl-2、Bax和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的mRNA的表達，從而降低蛋白表達水平，減少腎組織細胞凋亡。何依玲等[8]研究結果表明，白藜蘆醇治療膜性腎病，改善足細胞，保護腎功能，主要以調控PI3K/AKt/mTOR信號通路有關。

2.2 中藥復方制劑治療膜性腎病足細胞損傷

2.2.1 經典方藥 Xin-Hui Wang等[9]認為，健脾祛濕和絡方(JQHF)可通過激酶1(PINK1)/ E3泛素連接酶(Parkin)通路抑制細胞凋亡和提高線粒體的自噬能力，減輕足細胞損傷的程度，保護殘存的腎功能，減緩MN的加重速度。KaiPi Wu等[10]研究表明，健脾祛濕和絡方加減有利于緩解脾腎氣虛型IMN患者的臨床癥狀，降低尿酸(UA)水平，升高Alb水平，減輕足細胞的損傷程度。Yu Gao等[11]研究表明，麻黃附子腎濁湯(MFSD)能顯著降低PHN大鼠的尿蛋白水平和緩解足細胞損傷的程度，并相應改善腎臟病理，其改善MN的效果與環孢素A (CsA)單獨治療相當。MSFD治療PHN大鼠模型后腎組織自噬能力提高和Wnt/β-catenin通路下調。研究證實了Wnt/β-catenin信號與MN自噬之間的聯系，也證明MFSD可通過該通路治療MN。Huan Lu等[12]研究表明，溫陽利水湯(WYD)可通過增加Bcl-2表達、降低P53基因表達來調節足細胞的凋亡，減輕蛋白尿，降低三磷酸尿苷(UTP)，恢復腎臟組織損傷，緩解足細胞損傷的程度。溫陽活血利水方能明顯緩解IMN患者的臨床癥狀、降低24小時尿蛋白保護腎功能、減少并發癥的發生，其機制可能與調控足細胞組織中Klotho基因、突觸極蛋白(Synaptopodin)、裂孔隔膜蛋白(nephrin)m RNA、瞬時受體電位通道(TRPC6)、組織蛋白酶L(CatL)的表達[13-16]，減輕纖維肌動蛋白(F-actin)的重構，減少足細胞內的鈣離子(Ca2+)濃度，穩定細胞骨架，改善足細胞足突的融合有關。關冰等[17]研究證實，健脾益腎活血方能夠上調裂孔隔膜蛋白(Nephrin)、足蛋白(Podocin)的表達，維持足細胞裂孔隔膜的結構和功能的穩定、減輕足細胞的損傷，延緩膜性腎病的進展，減輕膜性腎病患者的不適反應。孫雪艷等[18]認為益氣腎活血方對膜性腎病患者具有降低尿蛋白、改善足細胞損傷的程度、保護殘存的腎功能的作用，主要與降低血清磷脂酶A2受體抗體滴度有關。

2.2.2 經驗用方 以黃芪、三七為主要成分的三七口服液(SQ)是一種治療慢性腎臟疾病的方劑型產品。Ruimin Tian等[19]研究表明，SQ能降低蛋白尿，升高血清白蛋白，改善足細胞的損傷。其主要機制與SQ減少C3和IgG沉積、恢復podocin和synaptopodin的表達、抑制核因子κB(NF-κB)信號通路的激活有關。結果表明，SQ能夠減少膜性腎病患者的蛋白尿、改善腎功能和提高臨床療效，與NFκB的抑制有關。Xiaowan Wang等[20]研究認為，SQ可顯著抑制實驗性被動海曼腎炎(PHN)大鼠足細胞的凋亡，顯著降低活化的半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)水平或Bax/Bcl-2比值。此外，發現核因子紅系2相關因子-2/血紅素加氧酶1 (Nrf2/HO-1)通路介導了SQ在足細胞中的抗凋亡作用，證實SQ通過Nrf2/HO-1通路減輕PHN大鼠足細胞凋亡和蛋白尿。芪地固腎片治療膜性腎病大鼠，其機制可能是通過影響NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎癥小體合成及腎小球上的 M 型磷脂酶 A2 受體(PLA2R)抗原和(或)抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)的基因表達，下調白介素-1(IL-1)、白介素(IL-18)炎癥因子的表達[21-23]。雷公藤甲素在國際常用于醫治MN，Qiang Wan等[24]研究結果表明，雷公甲素能夠改善pm 2.5誘導的膜性腎病足細胞損傷的程度，保護殘存的腎功能，提高臨床療效，減輕膜性腎病的不良反應，提高患者的生活質量，其保護作用與克制NF-κB信號通路有關。呂芳等[25]研究發現，百令膠囊可以減輕腎組織及足細胞的損傷，從而延緩特發性膜性腎病的病情進展，其作用機制可能與百令膠囊能減低抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)、C反應蛋白(CRP)及血白蛋白(AIb)的水平有關。蔡小凡等[26]發現，參芪膜腎顆粒干預膜性腎病模型大鼠2周、4周后，參芪膜腎顆粒組24h尿蛋白顯著下降，模型組大鼠腎小球基底膜及足細胞足突融合、消失等病理損傷的情況比對照組輕，而且差異有統計學意義，其主要機制是上調Podocin、Podocalyxin等的mRNA的表達，從而減輕膜性腎病足細胞的損傷程度，保護殘存的腎功能，減輕膜性腎病患者的不適。郝文霞等[27]認為降脂通洛膠囊減輕足細胞損傷，保護腎功能，其主要作用機制與調控磷酸腺苷依賴性蛋白激酶(MPK)-哺乳動物雷帕霉素(mTOR)通路、增強足細胞活性有關。馬赟等[28]研究顯示，宣通三焦、活血通路方顆粒通過上調腎組織中Nephrin與NEPH1 mRNA表達，改善脂代謝，升高血清白蛋白(ALB)，改善足細胞的損傷程度，延緩膜性腎病的進展。賈世艷等[29]研究發現，復方蛇龍膠囊能夠增加Egfr、Fgfr2、AKt3基因表達水平，從而激活Ras蛋白去調控PI3K/AKt信號通路，提高足細胞自噬水平，改善足細胞損傷的程度，延緩膜性腎病的進展。平高華等[30]研究證實，分清化濁膠囊可以減輕腎臟的病理損害，從而延緩腎臟病進展，其作用機制與降低尿蛋白、提高蛋白水平、改善脂代謝有關。

2.3 中西醫結合治療膜性腎病足細胞損傷 Ying Gao等[31]研究表明，雷公藤多苷片(TWPs)聯合鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)治療IMN具有起效快、療效確切、安全、適用范圍廣等優點。對于不愿或不能服用糖皮激素(GC)而失去的信心的IMN患者，是一種新的治療選擇。趙榮等[32]研究發現溫腎通絡方加減聯合環磷酰胺可降低膜性腎病患者的HO-1、24h-UTP的表達，減輕氧化應激損傷，緩解足細胞損傷，保護殘存的腎功能，從而提高臨床療效。溫腎通絡方的應用能減少西藥的用量及西藥帶來的副作用，減輕膜性腎病患者不適感，提高整體療效。趙黎等[33]研究發現，五味子乙素結合潑尼松能夠調控AKt信號通路，降低膜性腎病患者膽固醇、甘油三酯、尿素氮及血清肌酐水平，提高超氧化物歧化酶(SOD)及緩解足細胞的損傷程度，保護腎功能。艾麗曼等[34]研究發現雷公藤多苷聯合小劑量激素可以更有效改善膜性腎病患者的臨床癥狀及血脂指標，保護腎功能，降低24小時蛋白定量(24hUTP)、腎損傷分子-1(KIM-1)水平。Wei Lv等[35]實驗研究表明，腎炎康復片聯合他克莫司治療IMN可有效改善患者腎功能，下調尿IgG4、C5b-9的表達。此外，它們能在不增加不良反應風險的情況下提高整體治療效果。許浩輝[36]研究發現，參芪地黃聯合甲潑尼龍及他克莫司可減輕腎小管損傷，改善足細胞的損傷程度，提高血清白蛋白水平，降低24h尿蛋白，減少不良反應的發生，保護腎功能。莫窕梅等[37]研究發現嗎替麥考酚酯聯結雷公藤多苷可以改善膜性腎病患者的腎功能，其降血肌酐、血白蛋白、尿蛋白和保護腎臟損傷的作用優于單用嗎替麥酚酯，表明與雷公藤多苷聯合治療膜性腎病能夠提高治療效果。陳玉靈等[38]認為他克莫司聯合雷公藤多苷降低C5b-9、lgG4水平，改善足細胞損傷程度及腎功能，提高臨床療效。黃霞云[39]研究發現黃葵膠囊聯合甲潑尼龍治療膜性腎病，改善足細胞損傷、脂代謝，促進患者病情恢復的效果優于單用甲潑尼龍治療，表明黃葵膠囊與甲潑尼龍聯合治療膜性腎病更安全、更有效。余光青等[40]研究發現，健脾益腎降濁方聯合西醫常規治療膜性腎病(脾腎兩虛型)患者可提高臨床療效，改善足細胞損傷，降低尿蛋白，減少西醫藥的用量及減輕西醫藥治療帶來的不良反應，保護殘存的腎功能。李國英等[41]認為腎益康膠囊聯合醋酸潑尼松片能夠改善膜性腎病患者高灌注、高壓力、高濾過的情況及改善足細胞的損傷，促進腎功能的恢復，提高整體療效。

3 小結與展望

膜性腎病發病率逐年升高，正日益成為嚴重的全球性健康問題。西醫治療膜性腎病主要以激素聯合環磷酰胺(CTX)或鈣調磷酸酶抑制劑(CNIs)，但面臨著臨床療效不佳、復發率高的挑戰，以及免疫力低下導致的感染、消化道反應、血糖異常、骨質疏松、腎損害等副作用，導致患者需要反復住院。而中醫藥在治療膜性腎病方面的研究取得較顯著的進展，中藥治療MN的優勢逐漸凸顯。綜上所述，中醫藥治療MN的研究證明單味中藥及提取物、中藥復方制劑對膜性腎病足細胞損傷有一定的緩解作用，中醫藥治療膜性腎病可以明顯緩解臨床癥狀，減少西藥不良反應或者可以減少西藥的用量，但中西醫結合治療比單純的中醫藥治療有多途徑、多靶點及療效快、副用少等優點，因此，中西醫結合治療膜性腎病具有更好的前景。