接受高壓氧綜合治療的老年急性腦梗死患者血清YKL-40、VEGF的動態變化及其與預后的相關性

陶興,白永杰,王佳,楚金亭,孟凡超,楊旭,孫世龍,白文杰,周偉民

(鄭州市第二人民醫院 a.高壓氧醫學科;b.神經內科;c.疾病控制科,河南 鄭州 450006)

近年來我國老齡化進程不斷加快,城市人口不斷增多,人們的生活質量逐步提高,居民工作、生活壓力巨大導致亞健康生活狀態,為引起腦血管疾病的危險因素。2019年河南省腦血管事件發病率為735.87/10萬,55～60歲腦梗死發病率增速加快,60～65歲之間增速放緩,65歲之后再次快速增加,80歲以上發病率達到峰值,為3 817.16/10萬,占腦卒中的60.74%,已成為危害老年人健康的主要疾病之一[1]。人類軟骨糖蛋白39又稱YKL-40,發現于1992年,是引起動脈粥樣硬化的因素之一[2-5]。動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要致病因素。動脈粥樣硬化型腦梗死發生過程中YKL-40 、白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等炎癥因子升高,引起梗死中心區與缺血半暗帶區內的神經元損傷[5-9]。研究報道冠心病、腦梗死等缺血性血管疾病患者血漿中YKL-40表達水平明顯升高,且與動脈斑塊穩定性、病情程度呈正相關[4-10]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與急性腦梗死后的新血管生成過程相關,同時具有保護神經、增加血管通透性、血管擴張等多種生物學活性[11]。高壓氧為一種無創、安全、有效的治療手段目前已廣泛應用于臨床各專業。多項研究報道,高壓氧治療對腦梗死具有良好的治療作用,可減少缺血半暗帶體積、從而保護神經功能,其治療機制可能與抗炎性反應、增加缺血區氧供有關[10,12],但是其治療機制仍需進行深入探究。本研究應用高壓氧綜合治療急性腦梗死,觀察血清YKL-40、VEGF水平不同時間的變化特點,以及入院時血清YKL-40、VEGF水平與卒中后神經功能的相關性,為高壓氧治療急性腦梗死的有效性提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2022年12月鄭州市第二人民醫院神經內科收治的老年急性腦梗死患者51例。納入標準:(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018)制定的腦梗死診斷標準[13],經CT或MRI確診,初次發病且時間在4.5 h以內的腦梗死患者,性別不限;(2)年齡≥60歲;(3)無腦梗死病史;(4)美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評分為6～13分患者[14]。排除標準[15-16]:(1)近1個月內發生過急性或慢性感染性疾病者;(2)自身免疫性疾病患者;(3)惡性腫瘤患者;(4)慢性肝炎、腎病及嚴重肝、腎功能不全者;(5)長期或近期服用非甾體類抗炎藥者。依據患者的治療方式分為高壓氧組和對照組,自愿簽署知情同意書。患者51例,其中男24例,女27例,年齡60～89歲,兩組患者一般資料情況(見表1),兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料經統計學比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經鄭州市第二人民醫院醫學倫理委員會批準(批準號zzey20190801)。

表1 兩組患者一般資料情況比較

1.2 治療方法

對照組患者接受常規治療,阿替普酶(僅在當天使用)0.9 mg·kg-1, 最大劑量為90 mg,首劑量的10%于1 min內靜脈推注,余量維持1 h靜脈泵入溶栓,血栓通500 mg靜脈滴注,每天1次,給予部分患者脫水降顱內壓和減輕腦水腫,以及改善腦血液循環藥物應用。患有高血壓、糖尿病、冠心病患者繼續使用原治療藥物。

高壓氧組患者在給予常規治療基礎上,溶栓次日行高壓氧治療,采用醫用空氣加壓艙(煙臺冰輪高壓氧艙有限公司,YC3600/3600J-X型)行高壓氧治療,治療時患者采用坐位吸氧,面罩吸氧。高壓氧治療方法:艙壓0.2 MPa,加壓時間20 min,穩壓后間斷吸氧60 min,中間休息10 min吸入艙內空氣,減壓20 min出艙,共計治療110 min,每日1次,10次為1個療程,連續治療2個療程。患者患病后4周進行隨訪,出院患者留取信息,隨訪前1 d電話通知患者門診或病房隨訪,尚未出院患者,病房內進行隨訪,均由經過培訓的神經內科醫生進行隨訪,內容為NIHSS評分與患者自我評價。

1.3 觀察指標

1.3.1一般資料及神經功能評估

采集所有受試者臨床資料,包括一般情況(年齡、性別、病程等)和既往病史(高脂血癥、高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙、飲酒史、腦卒中家族史)。實驗室相關指標:總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖等。所有患者在入院時和治療后采用NIHSS量表,對神經功能進行評分。所有患者的病史采集、評分均由經過培訓的神經內科醫生完成。

1.3.2血清YKL-40、VEGF檢測方法

采集患者入院第1、4、7、14天,清晨空腹靜脈血3 mL,室溫血液自然凝固2 h,1 000 r·min-1離心20 min,收集上清液-80 ℃冰箱保存備測,采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定血清中的YKL40、VEGF,儀器為美國BioTek全波長酶標儀EPOCH,YKL-40 ELISA試劑盒購自上海江萊生物公司(JL14809-96T)操作流程均按試劑盒說明書,VEGF ELISA試劑盒購自聯科生物公司(EK183-96),操作流程均按試劑盒說明書,在本院高壓氧實驗室進行檢測。

1.3.3療效評估

療效判定標準以及安全性判斷:采用NIHSS評分在治療前、后分別對高壓氧組患者進行評分。療效指數為治療前NIHSS評分減治療后NIHSS評分的差除以治療前NIHSS評分。進一步將療效等級分為4級[17]。1級療效指數91%～99%為基本痊愈;2級療效指數46%～90%為顯著進步;3級療效指數18%～45%為進步;4級療效指數<17%為無效,NIHSS評分上升>18%為惡化。以基本痊愈、顯著進步、進步定為好轉組,將無效、惡化定為未好轉組[18]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者不同時間血清YKL-40、VEGF水平比較

對照組、高壓氧組血清YKL-40治療后第4天同時達到高峰,第7天開始下降,發病第14天降至發病第1天內水平,差異有統計學意義(P<0.05),高壓氧組第1天與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05),高壓氧組血清YKL-40水平低于同期對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。血清VEGF對照組、高壓氧組治療后第7天達到高峰,第4天與入院第1天比較更高,發病第14天降至發病第1天內水平,差異有統計學意義(P<0.05),高壓氧組第1天與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05),高壓氧組血清VEGF高于同期對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 對照組和高壓氧組血清YKL-40、VEGF比較

2.2 血清VEGF、YKL-40水平與高壓氧治療后預后的關系

經高壓氧治療好轉患者16例,未好轉患者12例。兩組血清VEGF、YKL-40水平均在上升到一定程度后出現下降,差異有統計學意義(P<0.05)。好轉組血清VEGF水平高于未好轉組,差異有統計學意義(P<0.05)。好轉組血清YKL-40水平低于未好轉組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。血清YKL-40水平與腦梗死患者近期預后呈負相關(r=-0.479,P<0.05),VEGF與腦梗死患者近期預后呈正相關(r=0.835,P<0.05)。

表3 高壓氧治療后臨床結局組血清YKL-40、VEGF水平比較

2.3 影響高壓氧綜合治療老年腦梗死患者預后的多因素分析

以高壓氧綜合治療老年腦梗死患者發病4周后是否好轉為因變量(好轉=1,未好轉=2),高血壓史(賦值:無=1,有=2)、糖尿病病史(賦值:無=1,有=2)、冠心病病史(賦值:無=1,有=2)、腦梗死家族史(賦值:無=1,有=2)、血清VEGF(連續性變量)、血清YKL-40 (連續性變量)、NIHSS評分(賦值:6～9分=1,10～13分=2)為自變量,采用逐步法進行二元logistic回歸分析,YKL-40、VEGF合并高血壓、糖尿病是高壓氧綜合治療老年腦梗死患者預后不良的危險因素,其中VEGF、YKL-40均與腦梗死患者預后不良獨立相關,見表4。

表4 高壓氧綜合治療腦梗死患者預后不良的二元 logistic回歸模型

3 討論

腦梗死是老年人的常見慢性疾病。我國急性腦梗死患者發病1個月內死亡率為2.3%～3.2%,3個月死亡率達9%～9.6%,致死/致殘率為34.5%～37.1%,1 a死亡率14.4%～15.4%,致死/致殘率為33.4%～33.8%,給社會及家庭帶來沉重的經濟負擔[13]。腦梗死的有效治療及保護神經功能已成為亟待解決的問題。隨著對急性腦梗死的不斷研究,急性腦缺血早期主要為炎癥反應引起的連鎖反應。

本研究表明YKL-40參與急性腦梗死的損傷過程,而VEGF參與急性腦梗死神經修復。本研究結果顯示,高壓氧組與對照組患者發病后第4天的血清YKL-40水平達到高峰,但高壓氧組低于同期的對照組,通過相關分析得出高壓氧好轉組YKL-40的降低與好轉呈正相關,logistic回歸模型提示血清YKL-40水平可作為監測腦梗死患者高壓氧治療時病情及預后判斷的指標。這一結果與多篇文獻報道[2-5,19-23]相一致。血清VEGF水平在發病后第4、7天高于對照組,通過相關分析得出高壓氧好轉組VEGF的升高與好轉呈正相關。這提示高壓氧可能通過降低血清YKL-40水平、升高VEGF水平進而改善預后,降低NIHSS評分。多項腫瘤研究報道,YKL-40通過促進內皮細胞遷移參與血管結構形成,在癌癥相關血管生成中發揮潛在作用[15-17]。YKL-40激活syndecan-1(Syn-1)和整聯蛋白αvβ3,下游效應因子FAK397和ERK1/2的配位,從而誘導膠質母細胞瘤細胞中VEGF的表達。此外,YKL-40增強信號級聯PI3K-AKT,繼而保護了膠質母細胞瘤細胞免于γ射線誘導的細胞凋亡。研究報道,濕性黃斑變性,玻璃體內注射抗YKL-40抗體后,ERK1/2通路的YKL-40和磷酸化蛋白水平降低,表明抗YKL-40可以抑制ERK1/2通路的激活[19]。推測其機制:高壓氧機制主要有以下方面,增加血液中溶解氧的濃度,提高損傷部位氧分壓,增加損傷部位氧代謝,改善缺血部位微循環,快速給予缺血部位提供充足氧氣,減輕腦水腫,清除損傷部位自由基,減少對腦細胞的破壞,恢復神經功能[24-26]。

4 結論

高壓氧綜合治療腦梗死具有良好的效果,聯合常規治療效果更佳,可有效降低機體的炎癥因子水平,減輕腦組織的損害,改善患者的臨床癥狀,YKL-40水平可以作為評價高壓氧綜合治療后腦梗死患者病情和判斷預后的指標,值得臨床推廣應用。