血清sCD163、CK18、25-(OH)D3對肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者醫院感染風險的影響及預測價值

孫孟,王鳳超,賈靜,劉義鋒,王改存,俞致賢

(南陽市中心醫院 a.感染性疾病科;b.心血管內科;c.神經內科,河南 南陽 471003)

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding,EVB)是肝硬化常見并發癥,表現為突發大量嘔血或柏油樣便,其病死率高,即使經系統治療后,6周病死率仍高達16%～26%[1]。已有報道證實,EVB患者常常伴隨代謝、分泌、合成及解毒等功能紊亂,院內感染風險增加,影響治療效果,這可能是其病死率居高不下的主要原因[2]。可溶性血紅蛋白清道夫受體(soluble hemoglobin scavenger receptor differentiation-163,sCD163)被稱為“交替活化”的巨噬細胞,當發生炎癥反應時,在金屬蛋白酶作用下,巨噬細胞脫落sCD163,釋放至外周血中,起到抗炎作用[3]。細胞角蛋白18(cytokeratin 18,CK18)屬中間絲蛋白家族,由肝細胞表達,已有多項研究證實,其水平變化和酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝及肝細胞癌發生發展存在一定關聯[4-5]。25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3)]是維生素D在人體內穩定的代謝形態,有證據表明,維生素D缺乏,可增加肝硬化感染及病死風險[6]。故推測以上3種指標在EVB患者感染中有一定的檢測價值,但仍缺乏證據支持。為此,本研究嘗試探討血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平與肝硬化合并EVB繼發感染的相關性及聯合檢測價值,旨在為EVB患者醫院感染的早期篩查與診斷提供參考依據,以期提高EVB繼發感染患者療效及生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫院2021年2月至2023年2月收治的肝硬化合并EVB患者114例,根據入院10 d內是否發生醫院感染分為感染組(36例)和非感染組(78例),其中感染組男21例,女15例;年齡31～75歲,平均(54.51±5.23)歲;體重指數18.1～24.5 kg·m-2,平均(21.01±1.15) kg·m-2;EVB程度輕度7例,中度15例;重度14例。非感染組男47例,女31例;年齡30～77歲,平均(57.01±5.80)歲;體重指數18.4～24.7 kg·m-2,平均(21.14±1.20) kg·m-2;EVB程度輕度15例,中度42例;重度21例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 選取標準

(1)納入標準:符合肝硬化診斷標準[7];EVB符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》[8],存在嘔血、黑便等癥狀,大便潛血陽性;感染符合《醫院感染診斷標準(試行)》[9];具有完整診治與隨訪資料;患者知情且同意本研究方案。(2) 排除標準:既往接受分流術、斷流術或食管靜脈曲張套扎;血管重度鈣化;伴其他慢性肝病,如自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝等;已接受肝臟或脾臟介入治療;門靜脈系統有栓子形成;不配合相關治療及檢查;合并其他嚴重影響預后疾病,如呼吸衰竭、尿毒癥、心力衰竭等;妊娠期、哺乳期女性;其他器官嚴重功能不全。

1.3 檢測方法

采集受檢者入院當日空腹靜脈血3 mL,室溫條件下靜置30 min,于4 ℃條件下進行離心處理,離心速率3 000 r·min-1,離心時間15 min,取上清液,置于低溫環境待檢。以酶聯免疫吸附法測定CK18,雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定sCD163,全自動免疫分析儀測定25-(OH)D3。

1.4 觀察指標

(1)血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平。(2)分析血清sCD163、CK18、25-(OH)D3與EVB、感染的相關性。(3)分析EVB感染的影響因素。(4)評價血清sCD163、CK18、25-(OH)D3聯合檢測對肝硬化合并EVB患者發生醫院感染的預測價值。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組血清指標水平

入院時感染組血清sCD163、CK18水平較非感染組高,25-(OH)D3水平較非感染組低,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各指標水平比較

2.2 CD163、CK18水平與醫院感染相關性

賦值方法,感染:否=1,是=2。入院時血清CD163、CK18水平與發生醫院感染均呈正相關(P<0.05);入院時血清25-(OH)D3水平與發生醫院感染呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 CD163、CK18水平與醫院感染相關性分析

2.3 偏回歸分析

以肝硬化EVB患者是否發生醫院感染為因變量,以入院時血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平為自變量,自變量賦值見表3(以114例的平均值為界:≤平均值=1,>平均值為2)。logistic回歸分析結果顯示,入院時血清sCD163(>5.16 mg·L-1)、CK18(>14.25 μg·L-1)水平為肝硬化EVB患者發生醫院感染的危險因素,25-(OH)D3(>8.62 μg·L-1)水平為EVB患者發生醫院感染的保護因素。見表4。

表3 自變量賦值

表4 肝硬化EVB患者發生醫院感染的危險因素logistic分析

2.4 血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平聯合預測EVB患者發生醫院感染的價值

以發生醫院感染的肝硬化合并EVB患者為陽性標本,以未發生醫院感染肝硬化合并EVB患者為陰性樣本,繪制ROC曲線。結果顯示,入院時血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平聯合預測EVB患者發生醫院感染的AUC價值最高。見表5。

表5 血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平聯合預測EVB 患者發生醫院感染的ROC分析

3 討論

sCD163是巨噬細胞活化的血清標志物,其在膿毒癥、呼吸機相關肺炎及急性呼吸窘迫綜合征患者中均異常升高,已有相關研究證實,sCD163與EVB具有顯著相關性[10]。在此基礎上,本研究結果顯示,感染組血清sCD163水平高于對照組,提示檢測血清可能有助于評估感染風險。sCD163過度表達可誘導庫普弗細胞活化,進而促進巨噬細胞釋放血管活性物質,刺激血管收縮,增加灌注阻力,導致門靜脈高壓;另外,庫普弗細胞活化可激活肝星狀細胞,肝星狀細胞激活后可擠壓肝竇,引起肝組織瘢痕攣縮,增加肝內血管阻力,進一步加重門靜脈壓力[11]。據此推測,sCD163可能通過激活庫普弗細胞增加EVB患者感染風險。本研究還顯示,高水平sCD163患者感染風險是低水平的7.077倍,進一步說明血清sCD163與EVB患者感染風險密切相關。為此,臨床可通過檢測血清sCD163水平變化,及早對高危患者采取有效預防干預,防止病情加重,改善患者預后。

慢性肝病患者中,尤其是肝硬化患者,維生素D缺乏程度更為嚴重,約93%慢性肝病患者存在維生素D水平不足,且1/3的患者嚴重缺乏[12]。肝硬化患者也存在維生素D受體缺乏,無法與25-(OH)D3有效結合,是影響肝硬化進程的又一大因素[13]。本研究數據顯示,感染組血清25-(OH)D3水平低于非感染組,提示25-(OH)D3與EVB患者感染密切相關。結合相關文獻分析,肝硬化門靜脈高壓時,肝臟喪失部分滅活血管活性物質作用,加之門體側支循環開放,引起血管活性肽、胰高血糖素等舒血管物質表達大幅上調,舒/縮血管物質表達失調,導致血管對內源性縮血管物質反應性削弱,腸系膜血管擴張,從而引發高動力循環,抑制維生素羥化酶活性,25-(OH)D3水平降低,無法抑制Th2細胞激活,而Th2細胞是特異性IgE和大量炎癥介質的重要來源[14-15]。本研究還發現,隨著25-(OH)D3水平下降,醫院感染風險呈0.142倍增長,產生此結果的原因可能是血清25-(OH)D3過度下調,機體無法調控肌動蛋白、平滑肌膠原蛋白水平,從而誘導平滑肌細胞增殖,促進大量炎癥因子表達,增加感染風險,加快肝硬化進程。

CK18是一種特異蛋白,正常狀態下,主要由肝臟合成,一旦肝細胞變性、纖維化或出現炎癥時,其表達水平升高,另CK18不受年齡、生理周期及運動等影響。丁好等[16]報道顯示,血清CK18水平肝硬化組>乙型肝炎組>對照組(健康人群),這在一定程度上說明CK18與肝硬化進程具有緊密聯系。另有報道稱,血清CK18水平可用于預測慢性乙型肝炎重度肝臟組織炎癥[17]。本研究結果顯示,血清CK18升高表達會顯著增加EVB患者感染風險。此外,ROC曲線分析證實,血清sCD163、CK18、25-(OH)D3預測EVB繼發感染的AUC均在0.6以上,表明三者單獨預測價值良好,但可能無法滿足臨床實際應用。進一步分析發現,血清sCD163、CK18、25-(OH)D3聯合診斷EVB繼發感染的AUC達0.812,較各血清指標單獨診斷顯著提高,為臨床提供了更為可靠的診斷途徑。

4 結論

EVB患者血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平與醫院感染有關,是影響醫院感染的獨立風險因素,有望成為EVB早期綜合防治綜合敏感指標。