利妥昔單抗聯合來那度胺維持治療老年彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床效果

段洋洋,寇俊平,羅璐

(許昌中醫院 腫瘤血液科,河南 許昌 461000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤常見類型,占所有病例的1/3[1]。DLBCL發病人群較寬,但多為中位年齡在70歲左右的老年人[2]。R-CHOP方案為常用化療方法,可改善療效和病情,但完全緩解患者也會出現疾病復發或疾病進展[3]。老年患者合并基礎疾病較多,預后相關較差。故在使用R-CHOP方案化療后完全緩解情況下,進行維持治療對提高預后效果有重要意義。利妥昔單抗是第1個被許可用于癌癥治療的單克隆抗體,能阻止自身抗體產生,對淋巴瘤治療具有一定效果。來那度胺為第2代免疫調節劑,具有抗腫瘤特性,并能克服DLBCL對利妥昔單抗的耐藥性。但既往臨床針對利妥昔單抗聯合來那度胺維持治療的報道較少。本研究將許昌中醫院收治的62例使用R-CHOP方案化療后完全緩解的老年DLBCL患者作為研究對象,分析利妥昔單抗聯合來那度胺在患者維持治療中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以隨機化抽樣法抽取2019年2月至2021年2月許昌中醫院收治的62例使用R-CHOP方案化療后完全緩解的老年DLBCL患者作為研究對象,采用隨機化分組法分為聯合治療組(31例)和單藥治療組(31例)。聯合治療組中男21例、女10例;年齡61～75(68.74±2.82)歲;Ann Arbor分期Ⅰ期5例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期11例。單藥治療組中男23例、女8例;年齡61～75(69.16±3.41)歲;Ann Arbor分期Ⅰ期4例、Ⅱ期6例、Ⅲ期11例、Ⅳ期10例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會(編號XCZYLW-012)審批通過。

1.2 選取標準

(1)納入標準:①經血液病理學診斷確診為DLBCL;②年齡>60歲;③經R-CHOP方案化療后完全緩解;④預期生存期>1 a。(2)排除標準:①有其他慢性病者;②對本研究藥物主要成分過敏者;③伴有需要同時治療的其他活動性惡性腫瘤者;④入組時合并嚴重急性、慢性感染者。

1.3 治療方法

1.3.1單藥治療組

在完全緩解后使用利妥昔單抗(德國Roche Diagnostics GmbH,批準文號SJ20170002)維持治療。利妥昔單抗靜脈滴注,劑量375 mg·m-2,每3個月1次。

1.3.2聯合治療組

在完全緩解后使用利妥昔單抗聯合來那度胺維持治療,利妥昔單抗用藥方法和單藥治療組一致;來那度胺(北京雙鷺藥業股份有限公司,國藥準字H20170009)口服,每次20 mg,每日1次,第1～21 d,每28 d為1個周期。兩組均維持治療1 a或直至疾病復發、進展、死亡。

1.4 觀察指標

(1)對比兩組治療前后中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)。(2)對比兩組治療前后免疫球蛋白G(immunoglobulin g,IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)。(3)對比兩組治療前后白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、干擾素-γ(interferon- γ,INF-γ)。(4)對比兩組不良反應發生率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 NLR、PLR水平

治療后,聯合治療組NLR、PLR較單藥治療組低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NLR、PLR水平比較

2.2 IgG、IgA水平

治療后,聯合治療組IgG、IgA水平較單藥治療組高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IgG、IgA水平比較

2.3 IL-10、INF-γ水平

治療后,聯合治療組IL-10、INF-γ水平較單藥治療組低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組IL-10、INF-γ水平比較

2.4 不良反應發生率

聯合治療組不良反應發生率與單藥治療組對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較(n,%)

3 討論

DLBCL為惡性淋巴瘤,臨床患病率高,且該疾病異質性明顯,侵襲性高[4]。DLBCL致病因素復雜,自身免疫、免疫缺陷、病毒感染、不良環境因素等均和DLBCL的發生具有關聯[5]。其中,自身有免疫疾病、免疫缺陷者,因長期免疫刺激、淋巴因子分泌失衡、致癌物質更易攝入,DLBCL發病風險顯著增高[6]。其臨床癥狀主要為進行性增大的無痛性腫塊,部分患者存在發熱、盜汗、體重降低等典型B癥狀[7]。DLBCL發病率隨年齡增長而增高,約50% DLBCL患者年齡>60歲,老年人群為DLBCL的多發群體[8]。R-CHOP為一線治療方案,相關數據統計,R-CHOP治療后約60%患者可達到完全緩解,30%～40%患者會出現疾病復發、難治[9]。但一線治療完全緩解患者也可能再次復發,而對于復發患者無論采用分子靶向藥物治療、自體移植治療或挽救性化療,均難以取得理想效果。DLBCL完全緩解后的前2 a是疾病復發高危區,若平穩度過2 a復發高危期,日后復發率會明顯降低。維持治療能維持或提高患者疾病緩解程度,減輕腫瘤負荷,利于改善預后。

利妥昔單抗是抗CD20的單克隆抗體,在臨床應用較廣,通過靶向作用于B淋巴細胞上的CD20抗原和多種細胞毒性作用,發揮殺滅淋巴瘤細胞的效果,達到抗腫瘤的目的[10-12]。來那度胺為免疫調節劑,在動物體內和體外實驗均證明來那度胺具有確切抗腫瘤作用[13]。來那度胺能增強T細胞免疫突觸的形成,增加免疫細胞增殖能力,改善腫瘤微環境,并能下調BCR下游干擾素調節因子4及MYD88信號通路,發揮抗腫瘤效果。聯合應用可發揮協同作用,能降低血管內皮生長因子水平和免疫損傷,可減少淋巴瘤血管的生成,抑制腫瘤生長,提高抗腫瘤效果和維持治療效果[14-16]。血小板能直接作用和分泌活性蛋白,促進腫瘤細胞生長和侵襲;淋巴細胞則在對抗腫瘤細胞的免疫防御中有重要作用,淋巴細胞減少為常見免疫缺陷指征。NLR、PLR不僅能反映腫瘤炎癥狀態,并能據此評估宿主抗腫瘤免疫功能,NLR、PLR越高,患者預后越差,死亡率越高。IgA、IgM參與黏膜局部免疫,和機體局部特異性免疫功能密切相關。多數老年DLBCL會出現低免疫球蛋白血癥和免疫功能損害,而免疫系統恢復需要長達2 a時間。本研究結果顯示,治療后,聯合治療組NLR、PLR較單藥治療組低,IgG、IgA水平較單藥治療組高。利妥昔單抗聯合來那度胺維持治療對免疫球蛋白和免疫功能改善具有一定促進作用,能有效調節NLR、PLR、IgG、IgA水平。炎癥反應是促進局部淋巴瘤細胞增殖的重要因素,淋巴瘤細胞生長依賴機體炎癥腫瘤微環境。調節微炎癥狀態,對強化抗腫瘤效果有積極意義。治療后,聯合治療組IL-10、INF-γ水平較單藥治療組低。利妥昔單抗聯合來那度胺能增加抗炎細胞因子生成,可降低促炎細胞因子分泌,可降低IL-10、INF-γ水平,減輕炎癥反應,改善腫瘤微環境。同時,利妥昔單抗易進入淋巴瘤細胞內部,且與靶抗原親和力高,能充分發揮藥物的生物靶向作用,有效殺傷腫瘤細胞[17-18]。來那度胺能抗破骨細胞生成、改善免疫調節活性,并能抑制腫瘤新生血管生成,可改善腫瘤細胞生存環境,誘導腫瘤細胞凋亡[19]。利妥昔單抗聯合來那度胺能增加多種免疫細胞數量,嫁接免疫細胞、腫瘤細胞間的“橋梁”,能減輕免疫損傷對疾病復發和進展的影響。研究還表明,聯合治療組不良反應發生率與單藥治療組對比差異無統計學意義。這證實維持治療中聯合用藥也不會明顯增加治療風險,能確保治療安全性。

4 結論

利妥昔單抗聯合來那度胺維持治療老年DLBCL可調節細胞因子表達,改善腫瘤炎癥狀態和宿主抗腫瘤免疫狀態。