從“虛勞”論治膿毒癥并發持續炎癥-免疫抑制-高分解代謝綜合征?

徐建興 楊志旭

（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

持續炎癥-免疫抑制-高分解代謝綜合征（PICS）是指在嚴重創傷、感染、膿毒癥等重大疾病后，機體進入慢性危重病（CCI）階段，呈現持續性炎癥反應、免疫抑制和高分解代謝等特征的一組臨床癥狀。隨著重癥器官功能支持治療水平的提高，越來越多的膿毒癥患者在多器官功能障礙綜合征（MODS）早期死亡高峰階段幸存下來，然后進入慢性危重癥狀態。相關研究發現，ICU 患者中PICS 的發生率為43.1%，病死率為28%。在膿毒癥患者中，PICS 的發生率高達53.51%，其死亡率也明顯高于非PICS 患者［1-2］。患者常常伴有部分器官功能障礙，病情長期無法得到改善，機體難以恢復正常生理機能，還容易出現免疫抑制、反復繼發院內感染、營養不良等問題，導致死亡率增加，需要長期住院治療。基于此類患者的病理生理學特征，Gentile等［3］提出PICS 來描述部分慢性危重癥患者的病理生理特征。PICS 作為慢重癥的一種表型，其病因尚未被闡明，目前認為主要與骨髓來源的抑制性細胞（MD?SCs）的擴增和警報素的釋放有關。治療方面尚缺乏診療方案，主要針對慢性器官損傷和肌肉組織消耗，分別干預炎癥、免疫抑制、高分解代謝從而中斷惡性循環，如干擾素-γ、胸腺肽α-1、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等［4］。中醫對膿毒癥并發PICS 的研究多以證素分析為主，根據證素研究以益氣健脾、祛邪通絡、清熱解毒為大法，尚缺乏系統理論支持診療［5-6］。筆者通過臨床研究發現，PICS 的疾病特點與中醫學“虛勞病”的臨床表現、病機特點具有高度一致性，并從“虛勞”論治PICS 取得了一定的療效，現將經驗報告如下。

1 虛勞病的歷史源流以及與PICS的關系

1.1 “虛勞病”之源流

虛勞又稱虛損，以臟腑功能虛弱，氣血陰陽不足，久虛不復為病機，是一系列慢性虛弱性疾病的總稱。《黃帝內經》中的“虛”“損”“勞”為其肇端。仲景《金匱要略》中將“虛”“勞”合二為一創立“虛勞”并提出虛勞的脈象及治法（補虛、祛風和祛邪）。巢元方在《諸病源候論》“虛勞諸篇”中詳細闡述了“五勞”“六極”和“七傷”，強調了重大疾病后，氣血失衡、臟腑功能減退、感受外邪都可致虛勞，此處拓展了虛勞的范疇，將許多慢性疾病的后期病證也包含入內［7］。清代吳澄《不居集》在繼承先賢內傷虛損理論基礎上提出“外損”一說，主張外感六淫亦可致虛勞，即“有不因傷而受病于外者，若纏綿日久，變成外損”［8］，豐富了虛勞的病因，此時，對虛勞的論治方法也發展為補益虛損和祛除病邪并用的綜合治療模式。近年來，虛勞理論更是被廣泛應用到多個系統的疾病，如癌癥、免疫性疾病、冠心病、慢性腎衰、重癥肌無力、ICU 后綜合征等［7-8］，都取得了較好的療效。

1.2 從“虛勞”理論認識PICS

隨著虛勞理論在重癥領域的應用，有學者提出“虛勞（重癥遷延期）”的概念［9］并將虛勞理論用于治療慢重癥（CCI），而PICS 又屬于慢重癥的一種新的臨床表型，其臨床表現、病因病機等均與虛勞病有高度的一致性。從臨床表現來看，PICS 常表現為多系統損傷，首先為軀體損害，例如進食困難、體重減輕、慢性疼痛、肺功能下降、獲得性肌無力等。其次，對認知功能的影響，包括計劃執行能力降低、記憶力和注意力減退、意識障礙、譫妄等。此外，精神心理方面的損傷，如焦慮、抑郁、躁狂及睡眠障礙等。這與虛勞“五勞”“六極”中的肺勞呼吸少氣，咳喘氣急；心勞恍惚驚悸，夢多恐怖；脾勞食不化，骨節酸痛，日漸消瘦；血極，忽忽喜忘；骨極酸削，不可以立，不欲行動；肌極羸瘦、飲食不生肌膚；精極悲傷喜忘等十分契合。從病機方面來看，PICS患者經過急性期細胞因子炎癥風暴的打擊后，臟腑功能均出現不同程度的損傷，長期殘存多個器官功能障礙難以恢復，這與虛勞臟腑氣血陰陽俱損，久虛不復的病機一致。從疾病的整體病程而言，PICS 與虛勞（重癥遷延期）類似，它們都是重癥疾病康復或惡化的轉折點。該階段施治的正確與否將決定疾病的轉歸預后。

2 從“虛勞”角度看PICS的病因、病機

2.1 “邪伏日久，臟腑虛損，久虛不復”為膿毒癥并發PICS的病因

《素問·繆刺論篇》云“夫邪之客于形也……留而不去……陰陽俱感，五臟乃傷，此邪之從皮毛而入，極于五臟之次也”。邪氣侵犯人體，伏留日久，流溢五臟，耗傷正氣，終可成虛勞積聚［10］。膿毒癥發病后，一些患者經過積極治療，炎癥得到控制，但長期激烈的正邪斗爭消耗大量正氣，致使余邪未能完全祛除而正氣已虛，疾病遷延不愈，邪伏日久，循經絡流溢五臟，纏綿耗傷正氣，終致正虛邪戀，臟腑虛衰，久虛不復疾病轉為虛勞（重癥遷延期）。《諸病源候論》曰“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經絡，故積聚于內也”。虛勞（重癥遷延期）的患者臟腑氣血陰陽長期虧損，機體失于溫煦、濡養，氣血失其靈動之機，加之膿毒癥瘀毒未被完全清除，脈絡阻滯不通，痰瘀濁毒等病理產物更易積聚，而痰瘀互結又成為低度炎癥的基本病理，故機體出現持續低度的炎癥反應，加之正氣嚴重受損，致使機體免疫系統紊亂，以免疫抑制和淋巴細胞凋亡為主的代償性抗炎反應綜合征（CARS）逐漸占據優勢，使感染的概率大大增加，感染又會耗傷正氣，造成營衛不足加重免疫抑制最終導致PICS 患者死于晚期感染性的多器官功能障礙綜合征（MODS）［11-12］。因此PICS 也被認為是膿毒癥患者出現預后不良的二次使動因素［3］。

2.2 “營衛失調，正虛邪戀，瘀毒阻絡”為膿毒癥并發PICS的病機

營衛失調是膿毒癥免疫、代謝、凝血功能等紊亂的重要原因［13］，膿毒癥并發PICS患者經過急性期細胞因子炎癥風暴，衛氣在與毒邪斗爭過程中逐漸耗傷，毒邪入營，燔灼營陰，臟腑百骸失養，營衛失調，機體免疫系統陷入紊亂，此時呈現出長期的輕度炎癥，病情暫時較為平穩，臟腑陰陽氣血虧虛明顯，短時間難以恢復，陷入正虛邪戀的病理狀態。一項有關于膿毒癥合并PICS的證素分析顯示，PICS 組早期虛實夾雜證占66.7%，實證占29.6%，虛證占3.7%；證素分布方面以痰證、毒熱證、氣虛證占最大比例，其次是血瘀證［14］。故其病機多以“虛實夾雜、瘀毒阻絡”為主，毒熱邪氣易煎灼氣陰，損及脾胃，正氣化生乏源，虛勞日久耗傷肝腎真陰，陰損及陽，臟腑氣血陰陽俱虛，正氣無力抗邪，出現“正氣內傷，邪氣內陷，假令暫愈，后仍復作”，后期疾病反復的感染與持續的免疫抑制加重對正氣的消耗，形成惡性循環使機體陰陽嚴重失衡，終致“陰陽離決”。

3 依據“虛勞”理論辨治膿毒癥并發PICS

膿毒癥并發PICS 的病機總屬“營衛失調，正虛邪戀，瘀毒阻絡”，治療要抓住“扶正解毒通絡”的總體治則，并結合“虛勞”理論“虛則補之”“損者益之”的指導思想，以補益為主并輔以清透，維持陰陽氣血的低水平平衡基礎上著重益氣，并固護脾胃、補益肝腎、益精填髓，提高機體抵御邪氣侵襲的能力，同時清透余邪，消除體內的痰瘀濁毒等積聚的病理產物，恢復機體正常氣化功能，降低炎癥反應，調節免疫紊亂，預防反復感染。

3.1 未病先防

治未病是中醫的特色，也是膿毒癥并發PICS 的診療重點，目前提出的PICS 的診斷標準［14］包括：1）居住ICU≥14 d；2）C反應蛋白＞500 μg/L，視黃醇結合蛋白濃度＜10 mg/L；3）免疫抑制：淋巴細胞總數＜0.80×109/L；4）分解代謝：血清白蛋白濃度＜30 g/L，肌酐身高指數＜80%，住院期間體重下降10%或體重指數＜18 kg/m2。此類指標較容易獲得，利于早期診斷，尤其是APACHEⅡ＞26.5，超敏C 反應蛋白＞85.45 mg/L［15］的膿毒癥患者，在臨床上更應提高警惕，做到未病先防。首先，在膿毒癥期，毒邪亢盛，正氣暴虛，在抗邪時當注意固護正氣和脾胃，提升人體抗邪能力，降低毒邪對機體的損傷，為后續治療爭取時間，故攻伐邪氣的同時當配伍大劑生黃芪、人參、炒白術、生地黃等。病程超過14 d后，毒邪已衰，正氣漸虧，治療應以補益扶正為主，維持機體陰陽平衡，才能促使器官功能盡快恢復，避免合并PICS 出現不良預后。其次，《臨證指南醫案》云“諸病若能食者，勢雖重尚可以挽救；不能食者，勢雖輕則必致延劇”，故重癥患者應加強營養支持，進行早期腸內營養，以調理脾胃氣機升降樞紐，使氣化有常，臟腑得養，以期恢復腸道屏障功能及糾正免疫代謝紊亂。

3.2 既病防變

3.2.1 補益扶正 補益作為膿毒癥并發PICS 的基本大法，應貫穿疾病始終。補益扶正當從四方面論治。其一，以維持陰陽低水平的平衡為綱，陰陽低水平平衡是膿毒癥并發PICS 患者在氣血嚴重虧虛的狀態下長期存活的根本。張志聰曰“陰陽之道，在體則為氣血”，故維持陰陽平衡的重點在于調和氣血，暢通營衛，治療上可以四君子湯或圣愈湯為底方加減，根據五臟陰陽氣血虧損的程度選用藥性平和的藥物進行補虛，研究證明四君子湯可清除炎癥因子，改善炎癥狀態，提高免疫力，對PICS 患者免疫紊亂有調節作用［16-17］。其二，固護脾胃，運化中焦。中焦脾胃者如壓艙之石，可固腎氣，穩上焦，促康復，治療上可予懷山藥、炒白術、麩神曲、茯苓、白芍健脾益氣，并佐小茴香、陳皮理氣醒脾以助運化、防止滋膩，胃陰不足者予沙參、麥冬、天冬益胃生津，脾胃陽虛者予附子理中湯加減。其三，養心安神，益氣潤肺。上焦心肺者分主一身氣血，對人體陰陽平衡和氣血運行至關重要，治療常以生黃芪、西洋參補心肺之氣，當歸、丹參養心血，制遠志、炒酸棗仁寧心安神，對于譫妄者可予鐵落花、煅紫石英潛鎮心神；麥冬、地骨皮清熱潤肺。其四，滋補肝腎，益精填髓。《張氏醫通·諸血門》云“氣不耗，歸精于腎而為精。精不泄，則歸精于肝而化清血”，肝腎精髓充足則氣血化生不絕，為陰陽平衡提供物質基礎，治療常予自擬益地湯加減以培補肝腎，填益下焦，常以角藥益智仁-生地黃-熟地黃益腎固精，陽中求陰，石楠葉益腎祛風通絡，當歸、白芍滋陰養血，枸杞子養肝益精，少佐生麥芽、生荷葉以促肝氣生發。

3.2.2 清透祛邪 膿毒癥并發PICS 患者仍有余毒留滯脈絡，若純以補虛，則邪戀難祛，當以“清透”之法解毒通絡，一則以“清”法清除體內殘留之熱毒與機體內生之邪氣（痰、瘀、濁、毒等）以解淤滯之毒；二則以“透”法透散余熱、開達脈絡、調暢營衛，以期因勢利導給邪以出路，使邪氣從體表、肌腠、二便透出體外。清透余邪的過程中要注意通達絡脈，以透為清，慎用苦寒峻烈，中病即止，緩圖以治，以免耗損業已虧虛之正氣。針對殘留之余熱毒邪，可予柴胡、青蒿宣發升散，清解熱毒，若瘀毒較盛則選用三七、赤芍、川芎并配合血必凈注射液；若濕濁壅盛，可選茯苓、炒白術、白扁豆、薏苡仁等健脾祛濕；若濕熱相互搏結，可予三仁湯加減以宣暢氣機、清熱利濕；若兼痰濁選用瓜蔞、竹茹、桑白皮、葶藶子、炒芥子、木蝴蝶清肺化痰；必要時選用黃龍湯加減緩下熱結，益氣養血。在透邪方面，可選天麻、敗醬草、大血藤以化瘀通絡，暢通營衛；選菖蒲、遠志開達通路、打通結點；予路路通、絲瓜絡通經絡兼利濕，反佐酸棗仁或五味子以酸斂制約；若兼有肺氣郁閉，宣降失司，可予麻黃、杏仁開肺之郁閉；兼有余熱未清可選用：銀花、忍冬藤、連翹、貫眾、鱉甲透熱散邪，配伍荊芥、防風、桂枝、細辛等開達肌腠毛竅，同時保持二便通利使邪有退路。

4 驗案舉隅

患某，男性，88 歲，2018 年11 月3 日主因“意識障礙2 個月，氣管切開術后月余”由急診病房以“腦出血后遺癥、硬膜下積液、膿毒癥、細菌性肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、心律失常、貧血、低蛋白血癥”轉入ICU。既往冠心病、心律失常、肝功能不全病史。查閱病歷，患者氣管切開后，喘促明顯，低熱，精神狀態差，中藥以清熱化痰平喘為法，癥狀緩解不明顯。刻下生命體征：體溫37.8 ℃，心率108 次/min，氧分壓58 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），血壓115/70 mmHg。查體：癡呆貌，形體消瘦，被動體位，留置鼻飼管，營養較差，面色萎黃，口唇蒼白，伸舌不能，氣管切開接導管吸氧1～3 L/min，雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量濕啰音，心界擴大，心音低鈍，腸鳴音弱，叩診鼓音，四肢肌張力稍高，肌力3～4級，雙下肢膝腱反射亢進，右側巴菲征（+），舌淡暗，苔黃微膩，脈弦細滑。輔助檢查：血紅蛋白85 g/L，白細胞8.86×109/L，中性粒細胞比率81.34%，淋巴細胞0.78×109/L，C 反應蛋白31.40 mg/L，降鈣素原8.130 ng/mL，肌酐156 μmol/L，血清白蛋白26.36 g/L，SOFA 評分5分，GCS 評分10 分，APACHEⅡ評分19 分。胸片示：考慮雙肺感染，左側胸腔少量積液；頭顱CT 示雙側基底節區腔隙性腦梗死。綜合其炎癥、代謝、免疫指標及住院時長，考慮為膿毒癥并發PICS，入科后予營養支持、抗感染、呼吸機輔助通氣并吸痰舒張氣道、保護胃黏膜、改善腦供血等對癥治療。中醫診斷：虛勞病（氣血虧虛、痰瘀互結證）。治以益氣養血，兼化痰祛瘀。處方：圣愈湯加減。組成：生黃芪30 g，炒白術15 g，茯苓30 g，當歸10 g，丹參15 g，生地黃15 g，路路通10 g，小茴香10 g，石菖蒲12 g，遠志10 g，金銀花12 g，敗醬草12 g，蘆根10g，瓜蔞12 g，麻黃10 g，杏仁10 g，白芷15 g，地骨皮20 g。每日1 劑，濃煎鼻飼。7 劑后咯痰明顯減少，精神狀態略有好轉。輔助檢查：白細胞8.59×109/L，降鈣素原2.260 ng/mL，C 反應蛋白12.38 mg/L，肌酐126 mmol/L，氧分壓95 mmHg，SOFA 評分3 分，APACHEⅡ評分13 分，繼以上方，去麻黃、杏仁、金銀花加熟地黃、黨參，續服7 劑。咳痰、胸腔積液消失，降鈣素原正常，精神狀態明顯好轉，予氣管拔管，遂去蘆根、瓜蔞、白芷、地骨皮、敗醬草，加麥芽、益智仁、肉蓯蓉、枸杞子，處方：生黃芪30 g，黨參15 g，炒白術15 g，茯苓30 g，川芎12 g，當歸10 g，白芍12 g，生地黃15 g，熟地黃12 g，路路通10 g，小茴香10 g，石菖蒲12 g，枸杞子12 g，麥芽9 g，益智仁12 g，肉蓯蓉12 g。續服7劑，無不適。考慮患者病程較長，恢復較慢，轉入本科普通病房，以此方為基礎方加減并配合八段錦等中醫功法治療，調理半年余出院，出院前復查PICS 相關指標：血紅蛋白94 g/L，淋巴細胞0.82×109/L，C 反應蛋7.89 mg/L，血清白蛋白32.16 g/L。經隨訪，未出現感染及住院。2022年因急性腎衰竭去世。

按：患者老年男性，長期住院，既往多種慢性疾病遷延不愈，臟腑虛損日久，復感外邪，瘀毒阻絡，發為膿毒癥，因辨治不當，營衛失調，正虛毒損合并PICS，若用藥以峻猛之品攻伐直折，不僅耗傷業已虧虛之正氣，恐邪氣難祛，當以“清透”之法，清內之余熱，除內之瘀毒，開達通路、因勢利導、透邪于外，以達解毒通絡之效；以“補益”之法益氣扶正，固護脾胃。方予敗醬草清解瘀熱毒邪，地骨皮清肺降火，瓜蔞清熱化痰，白芷以透為清托毒排膿；銀花透散清熱解毒，丹參活血祛瘀毒同時引藥入血分，菖蒲、遠志豁痰、通達絡脈，生麻黃、杏仁開肺之郁閉，路路通通經絡兼利水，蘆根清利濕熱通小便給邪以出路，反佐五味子酸收制約；大劑生黃芪益氣托毒外出，當歸養血活血，生地黃、炒白術、茯苓固護脾胃，小茴香調理脾胃氣機防止滋膩。后氣血有所恢復，瘀毒逐漸祛除，用藥宜性平、功專扶正補益氣血，以促陰陽平衡，延長生存周期，提高生存質量，預防感染。遂調整處方取八珍湯之意，大補氣血，調整陰陽平衡，加益智仁、肉蓯蓉溫腎陽、益精血，枸杞子養血補益肝腎，麥芽生發肝氣，恢復氣化。