血清視黃醇結(jié)合蛋白-4、生長停滯特異性蛋白6 水平與急性心肌梗死合并心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系

蘇健楠 趙 明 金 星 杜永利 李 萍

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古通遼 028000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是急性心肌缺血、缺氧所導(dǎo)致的心血管疾病，其發(fā)病率逐年升高[1]。盡管近年來AMI 救治取得較大進(jìn)展，但仍有部分患者因AMI 后心力衰竭（heart failure，HF）導(dǎo)致預(yù)后不良，我國AMI 合并HF 發(fā)生率約為19.3%[2]。及時(shí)評(píng)估AMI 合并HF 患者預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)臨床治療和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。研究表明，炎癥反應(yīng)能通過引發(fā)心肌纖維化、心肌凋亡和心室重塑等參與AMI 合并HF 發(fā)生、發(fā)展[3]。視黃醇結(jié)合蛋白-4（retinol binding protein-4，RBP-4）是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能通過激活多條炎癥信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)過程[4]。有學(xué)者報(bào)道，RBP-4 有助于HF 診斷及其心血管事件預(yù)測(cè)[5]。生長停滯特異性蛋白6（growth arrest specific 6，GAS6）是一種糖蛋白，能通過抑制炎癥相關(guān)信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)[6]。有研究報(bào)道，GAS6 可作為AMI 患者并發(fā)HF 的輔助預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。基于此，本研究擬探討血清RBP-4、GAS6 水平與AMI 合并HF 患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為改善AMI 合并HF 患者預(yù)后提供依據(jù)。

圖1 血清RBP-4、GAS6 水平預(yù)測(cè)AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的受試者操作特征曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年1 月內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市醫(yī)院收治的186 例AMI 合并HF 患者，其中男129 例，女57 例；年齡37～87 歲，平均（59.06±8.05）歲；AMI 類型：ST 段抬高型88 例，非ST 段抬高型98 例；HF 類型：急性HF（acute heart failure，AHF）87例，慢性HF（chronic heart failure，CHF）99 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AMI符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]HF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③早發(fā)性AMI 合并HF（入院時(shí)或住院期間出現(xiàn)的HF）；④年齡≥18 歲；⑤均接受冠脈介入治療；⑥至少完成1 年隨訪；⑦行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或搭橋手術(shù)；⑧使用阿司匹林。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往冠心病或HF 史；②心臟瓣膜病、先天性心臟病、糖尿病性心肌病；③精神疾病；④自身免疫性疾病；⑤血液系統(tǒng)疾病；⑥資料有缺失。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-02-034）。

1.2 研究方法

1.2.1 血清RBP-4、GAS6 水平檢測(cè) 收集HF 患者確診時(shí)3 ml 靜脈血，留取血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)RBP-4（試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，貨號(hào)：F02420）、GAS6（試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，貨號(hào)：CSB-EL009270HU）水平。

1.2.2 資料收集 收集AMI 合并HF 患者性別、年齡、AMI類型、HF 時(shí)間（入院時(shí)HF、住院期間HF）、HF 類型、吸煙史、病史、確診HF 時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N 末端前體B 型鈉尿肽（N-terminal proB type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血脂四項(xiàng)和用藥情況。

1.3 預(yù)后評(píng)價(jià)和分組 AMI 合并HF 患者病情穩(wěn)定出院后通過電話或門診對(duì)患者隨訪1 年，根據(jù)預(yù)后分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組，預(yù)后不良定義為HF 再住院、心血管事件（再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛、再發(fā)AMI、惡性心律失常、血運(yùn)重建、心源性休克）、全因死亡[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 28.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用曼-惠特尼U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸模型分析影響因素，受試者操作特征曲線分析預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的單因素分析

186 例AMI 合并HF 患者中預(yù)后不良61 例，其中再住院18 例，心血管事件29 例，全因死亡14 例。預(yù)后不良組年齡、AHF 占比、NT-proBNP、RBP-4 水平高于預(yù)后良好組，LVEF、GAS6 低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的單因素分析

2.2 AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的多因素分析

以年齡、HF 類型（AHF=1，CHF=0）、LVEF、NT-proBNP、RBP-4、GAS6 為自變量，預(yù)后（不良=1，良好=0）為因變量，建立多因素logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，年齡、AHF、NT-proBNP、RBP-4、LVEF、GAS6 均為AMI合并HF 患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的多因素logistic 回歸分析

2.3 血清RBP-4、GAS6 水平對(duì)AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

受試者操作特征曲線分析顯示，血清RBP-4、GAS6水平單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)AMI 合并HF 患者預(yù)后不良均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05）。見圖1、表3。

表3 血清RBP-4、GAS6 水平對(duì)AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

AMI 是冠狀動(dòng)脈內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定破裂或糜爛引起心臟急性缺血壞死。近年來隨著院前救治的進(jìn)步，AMI 患者治療延遲概率顯著降低，但仍有部分AMI 患者在入院時(shí)就已發(fā)生HF，且即使于急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療挽救瀕死心肌，仍有部分患者心肌損傷加重導(dǎo)致HF 發(fā)生，是AMI 患者致殘、致死的重要病因[10]。雖然隨著藥物和非藥物治療手段的發(fā)展，AMI 合并HF 患者預(yù)后獲得一定改善，但其預(yù)后不良發(fā)生率仍然較高[11]。本研究中，AMI 合并HF 患者1 年內(nèi)不良發(fā)生率為32.80%，與曾康等[12]報(bào)道的31.35%相近，提示AMI 合并HF 患者預(yù)后較差。

AMI 后凋亡和壞死的心肌細(xì)胞能釋放損傷相關(guān)分子模式蛋白，激活免疫系統(tǒng)并觸發(fā)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，過度炎癥反應(yīng)通過損傷心肌細(xì)胞引起心肌纖維化導(dǎo)致心臟重構(gòu)而發(fā)生HF，或炎癥反應(yīng)激活凋亡信號(hào)通路，加劇心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致HF[10-13]。RBP-4 是主要由肝臟和脂肪組織分泌的一種脂肪因子，能通過調(diào)控炎癥反應(yīng)參與心血管疾病過程[14]。如RBP-4 能激活Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3 信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)發(fā)展，還能激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2、核因子κB 信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥發(fā)生、發(fā)展[15-16]。這些研究表明，RBP-4 與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。同時(shí)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，RBP-4 能激活Toll 樣受體4/髓樣分化因子88 增強(qiáng)心肌炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大[17]。在臨床中也被報(bào)道與AMI 患者病情程度和HF 發(fā)生有關(guān)[5，18]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清RBP-4 水平升高是AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血清RBP-4 水平升高會(huì)增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制可能是血清RBP-4 水平升高能激活Janus 激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3、核因子κB 等信號(hào)通路增強(qiáng)心肌炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心臟重構(gòu)而導(dǎo)致心臟損傷加重，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后降低。Zhang 等[19]研究也指出，RBP-4 能激活NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 炎癥小體，加劇心肌細(xì)胞炎癥和凋亡，導(dǎo)致AMI 后心臟損傷持續(xù)加重。

GAS6 是TAM 受體家族的共同配體，其主要生物學(xué)功能是通過結(jié)合TAM 受體激活酪氨酸激酶活性進(jìn)行的，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥、細(xì)胞生長、血小板功能等多種病理生理過程[20]。研究報(bào)道，GAS6 能結(jié)合TAM 受體抑制Toll 樣受體介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB 信號(hào)通路激活，進(jìn)而抑制乳腺炎癥反應(yīng)[21]。同時(shí)GAS6/TAM 還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎型轉(zhuǎn)化為抗感染型，抑制創(chuàng)面炎癥反應(yīng)[22]。這些研究表明，GAS6具有重要的抗感染作用。同時(shí)在膿毒癥誘導(dǎo)心損傷中，上調(diào)GAS6/TAM 信號(hào)能抑制絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB 信號(hào)通路激活，進(jìn)而改善心臟炎癥反應(yīng)[23]。臨床研究也報(bào)道，GAS6 能預(yù)測(cè)AMI 患者并發(fā)HF[7]。本研究結(jié)果顯示，血清GAS6 水平升高是AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立保護(hù)因素，提示血清GAS6水平升高會(huì)能改善患者預(yù)后。其機(jī)制可能是血清GAS6升高能結(jié)合TAM 抑制絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB 信號(hào)等炎癥信號(hào)通路激活，抑制心肌炎癥反應(yīng)和凋亡，減少心臟損傷而改善預(yù)后[23]。同時(shí)GAS6 還具有調(diào)控細(xì)胞生長的作用，GAS6/TAM 通路能激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號(hào)，促進(jìn)心肌細(xì)胞生長以修復(fù)心臟損傷，進(jìn)而改善預(yù)后[24]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡、AHF、NT-proBNP 和LVEF也能影響AMI 合并HF 患者預(yù)后，分析原因可能是年齡較大的患者伴有多種基礎(chǔ)疾病且心臟功能較差，NT-proBNP 水平越高心臟損傷越嚴(yán)重，因此預(yù)后更差；LVEF 越高反映患者心臟射血功能越好，因此預(yù)后更好[25]。本研究繪制受試者操作特征曲線發(fā)現(xiàn)，血清RBP-4、GAS6 水平預(yù)測(cè)AMI 合并HF 患者預(yù)后不良的曲線下面積為0.786、0.790；血清RBP-4、GAS6 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)的曲線下面積為0.895，提示二者單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)AMI 合并HF 患者預(yù)后不良均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但本研究結(jié)果也有待多中心研究驗(yàn)證。

綜上所述，AMI 合并HF 患者血清RBP-4 水平升高，GAS6 水平降低，與預(yù)后密切相關(guān)，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AMI合并HF 患者預(yù)后不良的價(jià)值較高。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。