R-CDOP 方案治療彌漫大B 細胞淋巴瘤的效果及對免疫功能、預后影響

丁笑笑 丁新華 王雯雯 陳建霖 林佩佩 郭艷榮▲

1.浙江省臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）血液內科，浙江臺州 318000；2.浙江省天臺縣人民醫院腫瘤內科，浙江天臺 317299；3.浙江省臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）放療科，浙江臺州 318000

彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）為非霍奇金淋巴瘤常見亞型，是一種侵襲性極強的惡性腫瘤，發病早期無特異性臨床表現，隨病情發展逐漸侵襲外周淋巴系統，引發各臟器功能衰竭，危及生命安全[1]。目前臨床上以化療手段治療為主，但對于化療方案的選擇尚無統一定義。目前R-CDOP 方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星脂質體、長春地辛、地塞米松），R-CHOP 方案（環磷酰胺、地塞米松、長春地辛、表柔比星）已成為DLBCL 重要治療方案，能有效殺除腫瘤細胞。但目前關于兩種方案的對比性研究較少，以及不了解R-CDOP 方案對免疫功能的影響。據此，本研究選取52 例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者作為研究對象，旨在探討R-CDOP 方案對彌漫大B 細胞淋巴瘤療效及對免疫功能、預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究，選取浙江省臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）2017 年10 月至2020年6 月于診治且隨訪至2022 年7 月的52 例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組（予以R-CDOP 方案治療）與對照組（予以R-CHOP方案治療），各26 例。觀察組中，男14 例，女12 例；年齡36～78 歲，平均（56.52±5.78）歲；Ann Arbor 分期[2]：Ⅲ期18 例、Ⅳ期8 例；腫塊最大直徑（8.69±2.32）cm。對照組中，男13例，女13 例；年齡41～76 歲，平均（55.57±5.83）歲；Ann Arbor 分期：Ⅲ期20 例、Ⅳ期6例；腫塊最大直徑（8.69±2.32）cm。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過浙江省臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）倫理委員會批準（2017L-05-10）。

1.2 診斷標準

符合《中國彌漫大B 細胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013 年版）》[3]中關于彌漫大B 細胞淋巴瘤的診斷標準，經組織病理學檢查確診。

1.3 納入及排除標準

納入標準：①經臨床確診為彌漫大B 細胞淋巴瘤，初治；②年齡＞18 歲；③認知功能正常；④Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅳ期；⑤預計生存時間＞6 個月。排除標準：①患有其他惡性腫瘤；②對本研究藥物嚴重過敏或有禁忌證；③患有精神性疾病。

1.4 治療方法

1.4.1 觀察組 予以R-CDOP 方案治療。利妥昔單抗（羅氏制藥，批號：H1076）375 mg/m2靜脈滴注，第0 天；環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，批號：9J338A）750 mg/m2靜脈滴注，第1 天；鹽酸多柔比星脂質體注射液（上海復旦張江生物醫藥股份有限公司，批號：19062911）40 mg 靜脈滴注，第1 天或者20 mg 靜脈滴注，第1～2 天；長春地辛（杭州民生藥業股份有限公司，批號：191219D）4 mg 靜脈推注，第1 天；地塞米松（遂成藥業股份有限公司，批號：22207141）10 mg 靜脈滴注，第1～5 天，21 d 為1 個周期，共治療6 個周期。

1.4.2 對照組 予以R-CHOP 方案治療。環磷酰胺、地塞米松、長春地辛用法同觀察組；表柔比星（瀚暉制藥有限公司，批號：220802）70 mg/m2，靜脈滴注，第1 天；21 d 為1 個周期，共治療6 個周期。

1.5 觀察指標

①療效判定：參照2007 年國家工作組織標準[4]進行評估：完全緩解（complete response，CR）：經CT 掃描未見可觸及淋巴結，活檢結果為陰性，組織學檢查正常；部分緩解（partial response，PR）：病灶縮小率≥50%；疾病穩定（stable disease，SD）：病灶縮小率＜50%或病灶擴大率≤25%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶擴大率＞25%或出現新的病灶；客觀有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%；完全緩解率=CR 例數/總例數×100%。②實驗室指標測定：于化療前和化療6 個療程后采集靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，采用美國BD 公司流式細胞儀（FACS Aria Ⅱ型）測定T 細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）。③毒副作用：根據美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準5.0 版（NCI-CTCAE5.0）[5]對化療后的毒副作用進行分級，記錄患者化療期間有無出現Ⅰ～Ⅳ級骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應、發熱、周圍神經毒性；其中骨髓抑制的表現包括白細胞、血紅蛋白、血小板計數下降等；胃腸道表現包括惡心、嘔吐等；肝功能損害包括血清轉氨酶升高。④生存狀況：對兩組患者進行為期2 年的隨訪，記錄其生存率和生存時間。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。生存狀況采用Kaplan-Meier 法分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組療效優于對照組，客觀有效率、完全緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組化療前后免疫功能比較

化療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組CD3+、CD4+低于化療前，且觀察組高于對照組；兩組CD8+高于化療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組化療前后免疫功能比較（）

表2 兩組化療前后免疫功能比較（）

2.3 兩組毒副作用發生率比較

觀察組毒副作用總發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.042，P=0.025）。但除發熱以外，骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應、周圍神經毒性毒副作用分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組毒副作用分級比較（例）

2.4 兩組2 年生存率和生存時間比較

觀察組2 年生存率、生存時間高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組2 年生存率和生存時間比較

3 討論

經流行病學調查，DLBCL 發生率占所有非霍奇金淋巴瘤的30.00%～40.00%，具有惡性程度高，侵襲力強等特點[6]。現階段，臨床上常以化學手段治療為主，譬如R-CHOP 方案，由環磷酰胺、地塞米松、長春地辛、表柔比星構成[7]。有研究證實，R-CHOP 方案治療惡性淋巴瘤有效，其總有效率約為64.70%[8]；與本研究結果中實施R-CHOP 方案治療對照組的客觀有效率（73.08%）結果較為相似。但進一步研究發現，該類患者是否可完全緩解并延長生存周期與環磷酰胺、表柔比星等使用劑量具有直接關系，而長期使用極易導致患者出現多種毒副作用，在其影響下可能會造成化療方案延期或藥物劑量無法充分使用，嚴重者因此而終止化療[9]。另外，有相關研究指出，R-CHOP 易產生耐藥性，且存在復發率高等缺點。在此情況下尋找一種確切有效、安全性高的化療方案對控制病情發生、改善預后具有重要意義[10]。

R-CDOP 方案由利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星脂質體、長春地辛、地塞米松等藥物構成。邵奕等[11]學者研究指出，R-CDOP 方案治療DLBCL 有利于提高客觀有效率和改善生存率。在本研究結果中可見，予以上述化療方案治療的觀察組，其觀察組客觀有效率（96.15%）、完全緩解率（69.23%）高于對照組，與常瑩瑩等[12]學者研究結果基本一致，提示R-CDOP 方案治療效果理想。可能是與該方案加用利妥昔單抗藥物有關。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的基因工程單克隆抗體，通過補體依賴細胞介導的細胞毒性作用和凋亡機制清除機體內惡性B 細胞[13-15]；同時能讓已產生耐藥性的淋巴瘤對化療藥重新敏感，以便為細胞毒性藥物殺死腫瘤細胞提供有利條件，并獲得理想治療效果[16]。臨床針對利妥昔單抗藥理作用分析，還發現利妥昔單抗能與跨膜抗原CD20 結合，進而對腫瘤細胞的凋亡起到一定誘導作用[17-19]。故而觀察組治療效果更為顯著。另外，利妥昔單抗和環磷酰胺、多柔比星脂質體、長春地辛、地塞米松等藥物能起到協同增效作用，有利于提高治療效果[20-21]。

有文獻證實，抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也會在一定程度上損害正常組織細胞，如免疫損害、骨髓抑制等，進而導致外周血CD3+、CD4+、CD8+含量發生改變[18，22-24]。本研究結果顯示，兩組化療后CD3+、CD4+含量低于化療前，但觀察組下降幅度較輕，提示R-CDOP 方案治療并不會增加對免疫的損害。另外，毒副作用比較也可見，觀察組的毒副作用總發生率低于對照組，提示此方案安全性高，且療效顯著，有利于進一步提高生存率和延長生存時間。

綜上所述，R-CDOP 方案治療彌漫大B 細胞淋巴瘤效果顯著，有利于減少對免疫功能的影響，且安全性較高，無嚴重毒副作用。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。