全身免疫炎癥指數對彌漫大B細胞淋巴瘤老年患者預后的評估價值*

石倩筠, 嚴芝強, 聶微, 王楊, 何水, 楊芳,***

(1.貴州醫科大學 醫學檢驗學院 臨床檢驗基礎與血液學檢驗教研室, 貴州 貴陽 550000; 2.貴州醫科大學附屬醫院 胃腸外科, 貴州 貴陽 550000; 3.貴州醫科大學附屬醫院 臨床檢驗中心 血液體液科, 貴州 貴陽 550000)

在常見的淋巴造血組織的的惡性腫瘤中,淋巴瘤可以占到全世界惡性腫瘤的3.4%[1-2],其中,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)中最常見到的類型為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),甚至可以占到NHL每年新發病例的24%[3]。DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤,而老年人是侵襲性淋巴瘤的主要累及對象,且合并癥較多及營養狀況差,疾病分期常較晚,治療難度較大[4]。近年來,盡管嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)新型靶向療法聯合化療在DLBCL患者的治療中取得了顯著的療效[5],但仍有40%～50%患者發展為前期難治性疾病或緩解后復發,治療效果不理想[3]。因此,臨床醫師需要在初次免疫化療前就可以精準預測患者的治療效果,為預后很差、尤其是那些有高危因素的患者提供精準的分層治療,以提高DLBCL患者的治愈率[6-7]。但由于受檢查經濟成本高、檢測技術不普及等因素的影響,所以即使有含三聯基元35(tripartite motif-containing35,Trim35)[8]、小RNA(microRNAs,miRNAs)[9]及中性粒細胞胞外殺菌網絡(neutrophil extracellular traps,NETs)[10]等新的生物標記物的發現,臨床上的應用依然受限。所以,對DLBCL老年患者來說,在臨床上找到經濟便捷實用性高的指標迫在眉睫。一種簡便快捷又經濟的新的外周血炎癥指標——全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammationindex,SII)于2014 年由Hu等[11]提出,它是外周血血小板與外周血中性粒細胞計數的乘積與外周血淋巴細胞計數的的值,可充分反映患者機體免疫應答的強弱與炎癥狀態之間的動態平衡,且高SII已被證實與胃癌、小細胞肺癌的發生發展相關[12-13]。因此,本研究將通過分析治療前SII水平對DLBCL老年患者3年總生存(overall survival,OS)率及無進展生存(progression-free survival,PFS)率的影響,并通過構建預測模型和內部驗證分析SII在DLBCL老年患者預后的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2014年8月—2019年3月經病理學活檢確診的DLBCL老年患者,要求符合：(1)2016年的聯合國世界衛生組織(World Health Organization,WHO)造血和淋巴組織腫瘤分類診斷標準;(2)年齡≥60歲;(3)首診且未進行任何方案的放化療;(4)有完整的住院病歷記錄。共納入DLBCL老年患者91例,男性55例、女性36例,年齡60～88歲、平均(67±1)歲。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 收集所有患者的病歷資料,包括年齡、性別、是否吸煙、臨床分期、美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、國際預后指數(international prog nostic index,IPI)分類(0～2分為低風險,3～5分為高風險)[14]及結外累及個數。患者血清采用日本的希森美康及羅氏cobas生化分析儀測定。

1.2.2治療方法 所有患者均采用2～8周期化療,采用以利妥昔單抗為主(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素/脂質體阿霉素、長春新堿、潑尼松等)的治療方案。

1.2.3血生化指標檢測及SII計算 抽取患者住院首日清晨空腹血2.5 mL,采用庫爾特原理檢測血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)水平及血小板計數(platelet count,PLT)、中性粒細胞(neutrophils,NEA)數及淋巴細胞(lymphocytes,LYM)數,根據公式SII=PLT×NEA/LYM計算SII[15]; LDH及β2-MG則根據本實驗室正常范圍值中的上限范圍3 mg/L及245 U/L作為截斷值。

1.2.4隨訪及評價 所有患者出院后進行隨訪,隨訪截止時間為2022年4月1日,并計算OS率和PFS率,OS的計算為任何原因死亡或最后1次隨訪日期為止,PFS的計算是從疾病確診后接受治療開始到疾病進展或因任何原因死亡的時間。

1.3 統計學分析

應用GraphPad Prism及SPSS 25.0進行作圖和數據分析,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線獲得SII的最佳臨界值;計數資料以頻數和構成比表示,組間基本資料采用χ2檢驗,單因素應用Kaplan-Meier法進行生存分析,生存率比較采用log-rank檢驗,多因素分析采用Cox回歸模型;根據多因素及單因素結果,使用R-studio構建預后預測模型;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SII臨界值的確定

通過ROC曲線(圖1)獲得最具差異性的SII臨界值為582.6,約登指數最大值為0.311,所對應的靈敏度為50%,特異度為81%;曲線下的面積(area under curve,AUC)為0.651,95%CI為0.535～0.766(P=0.015)。

圖1 DLBCL老年患者血清SII的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum SII in elderly patients with DLBCL

2.2 SII與生存期的關系

根據前述SII截斷值將所有患者分為低SII組(<582.6,n=34)和高SII組(≥582.6,n=57),高SII組OS和PFS中位隨訪時間為43個月和44個月,低SII組OS和PFS中位隨訪時間為44個月和45個月,低SII組DLBCL老年患者的3年OS率和PFS率均高于高SII組(圖2);臨床分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)、ECOG 評分≥2分、結外受累個數≥2個、LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L與高SII組有關(P<0.05,表1);高SII、男性、抽煙、ECOG 評分≥2分、結外受累個數≥2個、LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L則是影響老年DLBCL患者3年OS率的不良預后因素(P<0.05),SII≥582.6、抽煙、臨床分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)、ECOG 評分≥2分、結外受累個數≥2個、LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L是影響老年DLBCL患者3年PFS率的不良預后因素(P<0.05,表2和表3)。排除混雜因素及結合該疾病的臨床特征,將有意義的單因素納入多因素分析中,結果顯示,高SII組是影響DLBCL老年患者PFS和OS的獨立預后影響因素,而高SII組患者和高水平LDH組的DLBCL老年患者是影響PFS的獨立預后影響因素(表2和表3)。

表1 高SII組和低SII組DLBCL老年患者的臨床特征比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical characteristics of the elderly patients with DLBCL between high- and low-SII groups[n(%)]

表2 DLBCL老年患者OS的單因素及多因素生存分析Tab.2 Univariate and multivariate analyses of OS in the elderly patients with DLBCL

表3 DLBCL老年患者PFS的單因素及多因素生存分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses of PFS in the elderly patients with DLBCL

圖2 高SII組和低SII組DLBCL老年患者的OS及PFSFig.2 OS and PFS curves in elderly patients with DLBCL in high- and low-SII groups

2.3 構建Nomogram預測模型及校準圖

通過單因素邏輯回歸分析評估每個單因素的意義,得到影響DLBCL老年患者總生存率的獨立風險因素;基于多元邏輯回歸分析的結果,結合既往文獻、臨床特點,將IPI、性別、年齡、LDH及SII納入到列線圖中(圖3),結果顯示,1、3及5年的預測生存率分別為0.533、0.372及0.181,這與DLBCL的實際生存率相符。IPI≥3分、男性、年齡≥60歲及LDH>245 U/L,高SII組聯合構建的預測模型具有統計學意義(P<0.05)。1、3及5年的預測OS基本與校準圖(圖4)對角線重合,提示構建的預測模型在臨床診斷中的準確性較好。

注：●表示影響生存率的組別,↓表示預測生存率的一致性指數,*表示單因素和多因素分析中P<0.05。

圖4 DLBCL老年患者OS預測值的校準曲線Fig.4 Calibration curve for OS prediction in elderly DLBCL patients

3 討論

DLBCL是最常見的NHL的亞型,是來源于B細胞的惡性腫瘤,但由于個體差異及該疾病在分子機制和組織及細胞遺傳學上的差異,導致不同的患者臨床表現不同,且對治療的反應也不盡相同,最終預后也存在很大差異[16-17]。所以,依據外周血得到的簡單便捷且精準的預后標志物對于臨床上DLBCL老年患者的精準治療有著重要的臨床意義,并且可以通過預測模型來提高臨床的實際應用。

近年來的國內外研究表明,炎癥與癌癥的發生、發展有關,而SII則是外周血血小板與淋巴細胞百分數的乘積與中性粒細胞百分數的比值得出的外周血炎癥標志物[18]。越來越多的證據表明,在腫瘤的炎癥微環境里,中性粒細胞在腫瘤免疫監測、擴散、轉移及免疫防御中發揮著關鍵作用[19-22]。淋巴細胞是由淋巴器官產生一種的白細胞,淋巴器官根據其發生和功能的差異,可分為中樞淋巴器官和周圍淋巴器官兩類,前者包括胸腺、腔上囊等(無需抗原刺激即可不斷增殖淋巴細胞,成熟后將其轉送至周圍淋巴器官),后者包括脾、淋巴結等。成熟淋巴細胞需依賴抗原刺激而分化增殖,繼而發揮其免疫功能,而導致高SII的重要因素則是淋巴細胞的減少,因此該值可指示淋巴細胞對腫瘤反應的類型和程度[23]。血源性淋巴細胞水平低可反映腫瘤淋巴細胞反應的減弱或缺失,說明機體免疫功能低下,且已有相關研究證實淋巴細胞與DLBCL等多種腫瘤的療效及預后有關[24]。血小板是成熟的骨髓巨核細胞胞漿裂解脫落下來的小塊胞質,有研究證實,血小板被激活后可釋放促生長物質,從而加速腫瘤細胞生長和血管生成,進一步促進腫瘤細胞的轉移擴散,反之腫瘤也可促進血小板生成[25]。Biswas等[26]研究表明,高SII非小細胞肺癌患者的OS明顯較差,且無病生存期(disease free survival,DFS)/PFS具有高度的異質性;與NLR和PLR相比,SII在非小細胞肺癌中具有更值得關注的臨床預后價值。此外,胃癌相關研究結果也顯示,高SII被證實與大腫瘤大小、漿膜浸潤、淋巴結轉移以及更晚的臨床分期顯著相關,且低SII與更好的臨床預后相關,且可以作為獨立的預后預測因子,為患者分期及制定更好的治療方案[27]。同樣,也有研究顯示,SII是子宮內膜癌患者術后的獨立預后因素,高SII會導致預后不良[28]。然而,SII在血液腫瘤中老年患者的研究極少。

本研究中,高SII、男性、抽煙、臨床分期晚(Ⅲ～Ⅳ期)、ECOG 評分≥2分、結外病變個數≥2個,LDH>245 U/L及β2-MG>3 mg/L是影響患者預后不良的危險因素(P<0.05);低SII組老年患者3年PFS率及OS率均高于高SII組(P<0.05),高SII組則是影響DLBCL老年患者3年OS及PFS的獨立不良預后的危險因素。此研究與Biswas等[26]的上述研究結果相一致,說明炎癥確實會導致炎癥細胞中性粒細胞及巨核細胞產生的血小板增多,但會導致機體的淋巴細胞減少。血小板與炎癥因子相互作用,導致腫瘤的發生,淋巴細胞減少,則精準地破壞癌細胞的增殖;中性粒細胞可以抑制T淋巴細胞對腫瘤的反應,并在促進腫瘤生長和增殖中發揮重要作用[19-22]。雖然高SII導致疾病進展及預后不良的機制還有待明確,但在DLBCL老年患者中,SII可以作為獨立的預后預測因子來預測患者的預后。已有研究證實,多指標聯合構建的預后預測模型相對單一的臨床指標的臨床意義更大,如Awan等[29]研究中以接受喉鱗狀細胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC)放化療的患者構建的預后預測模型比既往已有的評估系統更具臨床指導意義,Song等[30]針對滑膜肉瘤(synovival scarcoma,SS)患者總生存率構建的預后預測模型比既往分期系統準確性更高。本研究根據SII構建的預測模型也比根據單一指標預測DLBCL老年患者的預后更加精準。

綜上所述,初診時高SII水平是影響DLBCL老年患者疾病進展及總生存的獨立預后影響因素,且LDH是DLBCL老年患者3年PFS的獨立預后影響因素,LDH水平異常升高且超出正常范圍可能提示患者的預后和療效較差;將SII聯合相關指標構建預后預測模型,比單個指標更能預測患者的預后,且可以實現更精準的風險分層,實現精準治療,但SII的截斷值會隨著納入研究人群的不同而呈現多樣性。本研究的群體全部為年齡≥60歲的老人,且病例數有限,隨訪時間不夠長,存在一定的局限性,所以需要增大樣本量或者進行證據分級更高和更大規模的多中心研究來驗證SII在DLBCL老年患者中的臨床價值。