TIPS 聯(lián)合置管溶栓（或聯(lián)合局部處理）治療門靜脈血栓臨床療效

崔 婷，王 濤，張 裕，張 丹，岳振東，王 磊，范振華，吳一凡，董成賓，劉福全

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是各種原因?qū)е碌某Ｒ娂膊。?］。隨著影像學(xué)的發(fā)展，PVT的診斷并不困難。由于PVT 性質(zhì)、程度、血栓形成的部位及患者的臨床癥狀不同，治療方式有很大差別，主要治療方式有抗凝、局部處理（碎栓、取栓、拉栓、溶栓等）、TIPS、TmEPS（肝外門體分流術(shù)）、外科手術(shù)等［2-3］。其中TIPS 治療PVT 已經(jīng)獲得肯定的臨床療效，但大組病例報(bào)道的較少［4-5］。本研究回顧性分析了我院2016 年1 月至2019 年12 月進(jìn)行TIPS 治療的1 151 例患者，合并PVT 患者729 例，對(duì)其中聯(lián)合留置導(dǎo)管溶栓（或聯(lián)合局部處理）治療的307 例患者臨床療效進(jìn)行了分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016 年1 月至2019 年12 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院肝病微創(chuàng)診療中心收治的，成功行TIPS 聯(lián)合留置導(dǎo)管溶栓（或聯(lián)合局部處理）的門靜脈高壓癥合并PVT 患者307 例，并對(duì)其臨床療效進(jìn)行分析。其中男215 例，女92 例，年齡19～70 歲，平均（52.2±11.2）歲，肝硬化合并PVT 246 例，非肝硬化合并血栓61 例。Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)36.8%（113/307）、B 級(jí)40.4%（124/307）、C 級(jí)22.8%（70/307）。307 例患者主要核心癥狀（TIPS 適應(yīng)證）：消化道出血242 例、難治性腹水或胸腹水46 例、消化道出血合并難治性腹水或胸腹水9 例、腸道缺血10 例，另外合并腹部疼痛175 例、 腹水167 例等。既往治療史：脾切除斷流術(shù)或斷流術(shù)41 例，脾動(dòng)脈栓塞術(shù)9 例，鏡下治療(靜脈曲張的組織黏合劑注射治療、靜脈曲張硬化劑治療和食管靜脈曲張?zhí)自g(shù))105 例，腹部手術(shù)16 例（闌尾炎1 例、胰腺炎3 例、腹腔膿腫1 例、結(jié)腸癌2 例及胰腺腫瘤5 例、原發(fā)性肝癌2 例、膽管癌1 例、腹膜癌1 例），肝移植3 例；術(shù)前進(jìn)行肝臟及血管超聲、腹部增強(qiáng)CT 和（或）MR 增強(qiáng)顯示PVT 存在，考慮到某些患者因體內(nèi)支架或鋼釘?shù)戎踩胛锟赡苡绊懘殴舱駲z查，均以腹部增強(qiáng)CT 和血管三維重建技術(shù)顯示PVT 情況為準(zhǔn)。

307 例患者中，急性血栓105 例，有典型臨床起病時(shí)間及影像學(xué)改變；慢加急性血栓169 例，無明確臨床起病時(shí)間，既有慢性血栓影像學(xué)特點(diǎn)，也有急性血栓的特點(diǎn)； 慢性血栓33 例，有明確的影像學(xué)特點(diǎn)。307 例患者PVT 的部位和程度詳細(xì)情況，見表1。

表1 門靜脈血栓的部位與程度（例）

完善各種檢查。血常規(guī)、生化、血氨、凝血功能、腫瘤標(biāo)記物、血型、心電圖、胃鏡檢查。適當(dāng)調(diào)整凝血功能、血小板計(jì)數(shù)、膽紅素、白蛋白、血紅蛋白等。

1.2 方法

常規(guī)右頸內(nèi)靜脈及右股動(dòng)脈局部皮膚消毒鋪巾，局部麻醉下行股動(dòng)脈穿刺插管，進(jìn)行經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈或脾動(dòng)脈間接門靜脈造影，對(duì)門靜脈行體表定位，如果門靜脈不顯影或不清楚，直接行肝動(dòng)脈插管進(jìn)行門靜脈定位。如果上述定位方法穿刺靶門靜脈仍不能成功，改行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈內(nèi)插管定位。右頸內(nèi)靜脈穿刺插管，更換RUPS-100 套裝（美國(guó)COOK 公司TIPS 專用套裝）至右心房和下腔靜脈，并測(cè)量壓力。經(jīng)肝段下腔靜脈或肝靜脈穿刺肝實(shí)質(zhì)和肝內(nèi)門靜脈，門靜脈穿刺成功后，將端側(cè)孔導(dǎo)管或豬尾導(dǎo)管送入脾靜脈或腸系膜上靜脈內(nèi)造影。測(cè)量門靜脈壓力。如果血栓范圍和程度不重，預(yù)估建立分流道后，分流道可能會(huì)有血流通過，可直接建立分流通道，建立分流道后血流較好，但仍有血栓，留置導(dǎo)管進(jìn)行局部溶栓治療。由于分流道有血流通過，局部溶栓效果會(huì)更好（見圖1）。如果血栓范圍廣且程度重，需先對(duì)血栓進(jìn)行局部處理（經(jīng)頸靜脈或經(jīng)皮肝穿刺門靜脈），待血栓減少，建立分流后，再進(jìn)行局部處理。建立TIPS 分流通道所用支架情況：選用專用支架（美國(guó)戈?duì)?，Viatorr）251 例，其中直徑10 mm 和8 mm 分別為27 例和224 例；裸膜結(jié)合支架（EV3 公司，Protégé；Cordis 公司,Smart；美國(guó)Bard 公司，F(xiàn)luency 覆膜支架）56 例，其中直徑10 mm、8 mm、7 mm 分別為6 例、47 例、3 例。建立分流道前（或后）栓塞造影顯示的靜脈曲張（應(yīng)用美國(guó)COOK 彈簧圈或聯(lián)合明膠海綿）。

局部處理包括：應(yīng)用球囊對(duì)血栓進(jìn)行碎栓和應(yīng)用8F 導(dǎo)引導(dǎo)管進(jìn)行取栓和（或）Fogarty 球囊進(jìn)行拉栓（見圖2），然后留置端側(cè)孔導(dǎo)管或溶栓導(dǎo)管進(jìn)行局部溶栓，這些手段可能全部聯(lián)合或部分聯(lián)合或交替進(jìn)行，直至達(dá)到分流道及門靜脈壓力下降達(dá)到滿意的程度。一般應(yīng)用尿激酶20～60 萬U/24 h，根據(jù)血栓清除和分流道血流情況，加減每天尿激酶的用量和持續(xù)的時(shí)間。一般1～3 d 再次行門靜脈造影及測(cè)量壓力，根據(jù)情況反復(fù)進(jìn)行，直至達(dá)到分流道血流良好（見圖3）和壓力下降滿意，拔出導(dǎo)管。溶栓期間每天檢測(cè)凝血功能及血常規(guī)。所有患者術(shù)后3（門靜脈主要血管殘留血栓大于50%的患者術(shù)后1 個(gè)月）、6、12 個(gè)月隨訪一次。

圖3 非肝硬化合并PVT 患者TIPS 聯(lián)合置管溶栓治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

1.3 TIPS 聯(lián)合留置導(dǎo)管溶栓的管理

留置導(dǎo)管溶栓需規(guī)范化管理。PVT 的患者需通過各種物理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和術(shù)前指標(biāo)調(diào)整，方可進(jìn)行TIPS 聯(lián)合置管溶栓，主要管理如下。

1.3.1 術(shù)中對(duì)血栓的處理 嚴(yán)重血栓，主要指門靜脈系統(tǒng)主要血管［門靜脈主干和（或）腸系膜上靜脈主干和（或）脾靜脈主干］完全阻塞的患者：預(yù)估門靜脈端支架，需要植入血栓內(nèi)可能沒有血流通過的患者，先對(duì)血栓進(jìn)行局部處理（碎栓、取栓、拉栓等）或聯(lián)合溶栓，血栓減少后再建立分流通道，然后留置導(dǎo)管進(jìn)行溶栓或再聯(lián)合局部處理； 一般性血栓，主要指門靜脈系統(tǒng)主要血管［門靜脈主干和（或）腸系膜上靜脈主干和（或）脾靜脈主干］有血流通過的患者：預(yù)估門靜脈端支架，需要植入血栓內(nèi)，但可能血栓不會(huì)完全堵塞支架，會(huì)有血流通過的患者，直接建立分流通道，然后留置導(dǎo)管進(jìn)行溶栓或聯(lián)合局部處理。

1.3.2 導(dǎo)管留置位置及溶栓 一般將留置導(dǎo)管前端放置在血栓遠(yuǎn)端的血管內(nèi)，然后應(yīng)用高壓注射器進(jìn)行門靜脈造影，觀察分流道血流、血栓的殘留及血管側(cè)支情況。再用低壓手推注射造影劑造影，如果大部分造影劑回流至分流道內(nèi)，說明導(dǎo)管位置良好，固定好導(dǎo)管后回病房進(jìn)行溶栓。否則，要調(diào)整導(dǎo)管的前端，直至血液回流良好，方可進(jìn)行溶栓；術(shù)中栓塞所有靜脈曲張。術(shù)中出現(xiàn)肝外穿刺或腹腔出血后，如果已經(jīng)進(jìn)行了嚴(yán)格處理，術(shù)后證實(shí)沒有出血，則術(shù)后24 h 內(nèi)進(jìn)行溶栓。否則需證實(shí)出血停止后24 h 以上，再進(jìn)行溶栓。經(jīng)導(dǎo)管微量注射泵注射尿激酶30～60 min。溶栓間歇期需進(jìn)行抗凝，導(dǎo)管內(nèi)給藥持續(xù)泵入肝素鹽水（一般肝素鈉6 000～12 500 U/24 h）。

1.3.3 觀察的主要內(nèi)容 絕對(duì)臥床（床上活動(dòng)）。持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察生命體征（心率、血壓、血氧）等變化，控制血壓不超過130/90 mmHg；準(zhǔn)確記錄出入量；每天檢查凝血功能及血常規(guī)；觀察大小便顏色，性狀及量，觀察全身其他部位是否有出血指征；密切觀察腹部情況，必要時(shí)進(jìn)行腹部超聲檢查。局部護(hù)理：對(duì)導(dǎo)管裸露部分及穿刺點(diǎn)行嚴(yán)格消毒和加壓包扎，嚴(yán)密觀察是否滲血及局部血腫，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理；每天至少經(jīng)留置導(dǎo)管測(cè)量3 次門靜脈壓力（早、中、晚），并記錄對(duì)比。

1.3.4 拔管標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)分流道血流及殘存血栓的情況，一般1～3 d DSA 下行門靜脈造影及壓力的測(cè)量。同時(shí)根據(jù)全身情況、凝血功能、血栓清除情況、分流道血流、臨床癥狀、并發(fā)癥及血壓情況等，調(diào)整尿激酶的用量，直至造影顯示分流通道血流通暢，血栓消失或殘留的血栓基本不影響血流，門靜脈壓力下降合理，即可拔管。完成溶栓程序。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，病例的計(jì)量資料采用表示，對(duì)治療前、后各測(cè)量值的改變采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)；P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓及合并癥情況

2.1.1 根據(jù)不同病情實(shí)施溶栓 307 例患者中根據(jù)血栓程度、多少和血栓對(duì)分流道的影響情況，留置導(dǎo)管1～8 d，平均（2.53±1.69） d。應(yīng)用尿激酶總量40～350 萬U，平均（105.54±75.58）萬U。溶栓聯(lián)合局部處理（碎栓、取栓、拉栓等）69.7%（214/307），單純?nèi)芩?0.3%（93/307）。

2.1.2 合并癥 合并癥發(fā)生42 例。其中頸部出血11 例，局部血腫3 例，股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤5 例，下肢深靜脈血栓2 例，肺栓塞9 例，腹腔出血5 例，消化道出血3 例，留置導(dǎo)管感染發(fā)燒3 例，腦出血1 例。無死亡病例。

2.2 留置導(dǎo)管溶栓凝血功能的變化

溶栓過程每天進(jìn)行凝血功能的檢查，對(duì)溶栓前檢查結(jié)果與溶栓結(jié)束前最后一次檢查結(jié)果進(jìn)行了比較分析。溶栓前后凝血酶時(shí)間 （TT） 分別為（18.46±8.45） s 與（21.46±1.92） s（P＜0.001），活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）分別為（33.40±4.59） s 與（36.00±7.30）s（P＜0.001），凝血酶原時(shí)間（PT）分別為（14.68±2.29） s 與（17.35±8.51） s（P＜0.001），纖維蛋白原（FIB）分別為（2.29±0.89）g/L 與（1.42±0.29） g/L（P＜0.001），血小板計(jì)數(shù)（PLT）分別為（110.57±95.17）×109/L 與（91.06±42.88）×109/L（P＜0.01）。

2.3 圍手術(shù)期情況（術(shù)中和術(shù)后住院期間）

2.3.1 門靜脈分流前及分流后（溶栓前）和溶栓后壓力變化 分流前及分流后（溶栓前）平均PPG 分別為（24.50±6.91） mmHg 及（18.51±5.11） mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；分流后（溶栓前）和溶栓后平均PPG 分別為（18.51±5.11） mmHg 及（10.17±3.97） mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3.2 門靜脈分流前和溶栓后血栓的變化 307 例患者中，血栓完全消失：支架遠(yuǎn)端門靜脈主干（和腸系膜上靜脈主干、脾靜脈主干）血栓基本消失（血栓體積占管腔比例小于10%）患者占72.3%（221/307）；顯著減少：支架遠(yuǎn)端門靜脈主干（和腸系膜上靜脈主干、 脾靜脈主干） 血栓體積占管腔比例20%～50%患者占27.7%（86/307）；無效：支架遠(yuǎn)端門靜脈主干（和腸系膜上靜脈主干、脾靜脈主干）血栓較術(shù)前無變化或增加的患者占0%（0/307）。

2.3.3 分流道的血流情況 分流道完全通暢者占85.7%（261/307），部分通暢者占14.3%（46/307）。

2.4 隨訪情況

2.4.1 臨床癥狀改善情況 所有307 例患者隨訪12 個(gè)月，主要臨床癥狀，包括腹部疼痛、消化道出血、腹水或胸腹水、腸道缺血等癥狀均有所改善或完全消失。有17 例患者（5.5%）血栓較術(shù)后增加，經(jīng)TIPS 分流道對(duì)血栓進(jìn)行局部處理聯(lián)合置管溶栓，全部患者分流道恢復(fù)至第一次術(shù)后水平。

2.4.2 肝性腦病發(fā)生情況 術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)生顯性肝性腦病（OHE）17.6%（54/307），其中肝硬化合并PVT占20.3%（50/246)，非肝硬化合并血栓6.6%（4/61）。

2.4.3 生存情況 9 個(gè)月及11 個(gè)月因肝功能衰竭及腦出血分別死亡1 例，其他患者全部生存。

3 討論

肝硬化合并PVT 的發(fā)病率報(bào)道不一，有的高達(dá)28%［6］，隨著肝臟疾病嚴(yán)重程度的增加發(fā)病率會(huì)升高。趙洪偉等［7］報(bào)道3 367 例TIPS 患者，絕大部分為肝硬化患者，其中合并PVT（少部分癌栓）964 例（28.6%），脾切除斷流術(shù)后或斷流術(shù)后PVT 發(fā)病率達(dá)18.9%～57%［8-9］。本研究時(shí)間段進(jìn)行TIPS 1 151 例患者，合并PVT 患者729 例（63.3%），其中需要留置導(dǎo)管溶栓（或聯(lián)合局部處理）治療的307 例患者（26.7%），肝硬化合并PVT 246 例、非肝硬化合并血栓61 例。血栓堵塞體積占管腔的比例51%～75% 86 例、76%～100% 221 例。大部分患者在肝硬化門靜脈高壓基礎(chǔ)上血栓加重了門靜脈高壓，引起門靜脈高壓癥。另外，嚴(yán)重血栓，甚至血管完全堵塞的廣泛性血栓患者，是引起門靜脈高壓癥的主要原因，而不是肝硬化。急性血栓105 例、慢加急性血栓169 例、慢性血栓33 例。血栓累及2 個(gè)血管或以上（門靜脈主干、腸系膜上靜脈、脾靜脈）202 例。這些患者建立TIPS 分流道后，明顯影響分流道的血液回流，需要留置導(dǎo)管溶栓（或聯(lián)合局部處理）治療，直至分流道血流良好，門靜脈壓力下降。

荊劍等［10］應(yīng)用TIPS 聯(lián)合置管溶栓治療門靜脈廣泛性血栓14 例患者，結(jié)果顯示術(shù)后門靜脈壓力顯著下降，患者腹痛、腹脹癥狀均有明顯緩解，門靜脈血流再通，部分血栓完全消失。張文廣等［11］研究顯示，10 例患者攪拌血栓（碎栓）聯(lián)合溶栓（7 例TIPS），血栓顯著減少6 例，4 例明顯減少。徐征國(guó)等［12］報(bào)道門靜脈血栓患者TIPS 聯(lián)合局部處理血栓（碎栓聯(lián)合取栓）37 例，處理后門靜脈壓力顯著下降，術(shù)后靜脈曲張改善明顯，PVT 大部分明顯較少。蔡高坡等［13］應(yīng)用碎栓、取栓聯(lián)合溶栓，門靜脈大部分或完全再通，患者的臨床癥狀，如腹痛、腹脹等消失或緩解，消化道出血和腹水得到控制。馬雷等［14］研究顯示，PVT 機(jī)械性阻礙門靜脈血液回流，降低肝臟血液灌注，加重門靜脈高壓，增加患者出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)，迅速有效地減輕血栓容量，降低門靜脈壓力，增加肝內(nèi)門靜脈血流灌注，可有效避免肝功能衰竭、消化道出血和腸管壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。本研究中分流前、分流后（溶栓前）及溶栓后平均PPG 均顯著下降（P＜0.001）。溶栓后血栓完全消失者占72.3%（221/307）、顯著減少者占27.7%（86/307）、無無效病例。分流道完全通暢者占85.7%（261/307），部分通暢者占14.3%（46/307）。所有307 例患者隨訪6 個(gè)月，主要臨床癥狀均有所改善或完全消失。有7 例患者（2.3%）血栓較術(shù)后增加，經(jīng)TIPS 分流道對(duì)血栓進(jìn)行再處理，全部患者分流道恢復(fù)至第一次術(shù)后水平。所有患者全部生存。

TIPS 的優(yōu)勢(shì)在于降低門靜脈壓力，加快門靜脈血流速度。分流前后可以機(jī)械碎栓、取栓、拉栓及留置導(dǎo)管溶栓等。在治療過程中可以恢復(fù)門靜脈系統(tǒng)的血流，減少了門靜脈系統(tǒng)的再次堵塞。不足之處是操作難度較大，有一定風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了肝性腦病的發(fā)生率，但這些不足與患者受益相比，在對(duì)能夠熟練完成該手術(shù)的術(shù)者來說也是微不足道的［15］。TIPS 及置管溶栓（或聯(lián)合局部處理）亦存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，有肝外穿刺腹腔出血、穿中膽道、肝動(dòng)脈及急性肝功能衰竭等［12-13］。另外，腸道壞死是嚴(yán)重并發(fā)癥，需行外科手術(shù)［11，13］。本研究中合并癥發(fā)生42 例（13.7%），主要以出血為主，另外還有肺栓塞、下肢深靜脈血栓、發(fā)燒。無死亡病例。出血合并癥，與術(shù)中的肝外穿刺及溶栓過程中凝血功能下降（TT、APTT、PT 均延長(zhǎng)，F(xiàn)IB 及PLT 下降）等有關(guān)。肺栓塞的患者癥狀比較輕，保守治療全部患者恢復(fù)正常，無嚴(yán)重肺栓塞發(fā)生。發(fā)生下肢靜脈血栓，則是小腿的肌間靜脈血栓，未行特殊處理，與溶栓過程的患者臥床有關(guān)。留置導(dǎo)管時(shí)間較長(zhǎng)的患者，需注意導(dǎo)管內(nèi)感染的發(fā)生。腦出血是溶栓過程中嚴(yán)重的并發(fā)癥，本研究發(fā)生1 例，術(shù)后留下一側(cè)肢體活動(dòng)障礙。因此要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)且控制血壓。一般TIPS 最常見的并發(fā)癥是腹腔出血，若術(shù)中出血，未發(fā)現(xiàn)或處理不當(dāng)，術(shù)后可能持續(xù)出血，特別是溶栓過程中，出血量會(huì)增加。因此，術(shù)中出現(xiàn)任何肝外穿刺，如肝裂、肝被膜下、肝臟外、膽道、動(dòng)脈、肝外門靜脈穿刺等，都要進(jìn)行穿刺通道的嚴(yán)格封堵，以避免腹腔出血或給術(shù)后置管溶栓帶來風(fēng)險(xiǎn)。

本研究證實(shí)，TIPS 聯(lián)合置管溶栓 （或聯(lián)合局部處理）對(duì)清除血栓，恢復(fù)門靜脈血流，緩解臨床癥狀及降低門靜脈壓力安全有效。但需要全流程的規(guī)范化管理，進(jìn)一步提高安全性。本研究的不足在于尚需更多病例及中遠(yuǎn)期隨訪觀察療效。