BUA、FIB聯合RDW預測慢性阻塞性肺疾病急性發作風險的效能

郭占敏,金小樂,楊博文,韓彩玲

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)在我國40歲以上人群中患病率為13.7%,是第三大傷殘調整壽命年的重要病因,給家庭、社會帶來巨大負擔,已成為健康中國2030行動計劃中重點防治疾病[1-2]。目前,慢阻肺管理目標是預防急性發作,延緩病情進展,提高生存質量,所以對慢阻肺穩定期患者的急性發作風險進行準確評估意義重大[3]。在慢阻肺患者中可觀察到血尿酸(BUA)水平顯著升高,且與肺功能狀況、運動能力等有關[4]。纖維蛋白原(FIB)是生理性凝血過程中的關鍵蛋白,感染、膿毒癥等均可引起FIB升高。近年研究資料顯示,FIB可作為評估慢阻肺氣道進行性炎癥反應的標志物,與肺組織損傷有關[5]。紅細胞分布寬度(RDW)能反映外周血中紅細胞大小不一程度,與健康人群相比,慢阻肺患者RDW升高,并隨氣流受限程度呈遞增趨勢[6]。本研究旨在分析BUA、FIB聯合RDW預測慢阻肺急性發作風險的效能,為臨床分層管理、精準治療等提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2022年1月—2023年1月我院收治的159例穩定期慢阻肺進行前瞻性研究。納入標準:均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[7]中診斷標準;入組時處于穩定期;能配合檢查、隨訪等;無肺結核等傳染病。排除標準:合并粒細胞缺乏、淋巴瘤、肺膿腫等;長期應用糖皮質激素;合并彌漫性泛細支氣管炎;近期有大出血史、溶栓治療史;伴肺栓塞等危急重癥,心率、血壓等體征不平穩;正在進行放化療等抗瘤治療。本研究經河北北方學院附屬第一醫院倫理委員會批準(W2023042),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1)隨訪與分組:于患者就診時,登記≥3種聯系方式。入組后以門診、電話、微信等方式隨訪半年,根據是否發生急性發作分為發作組48例、未發作組111例,急性發作的診斷參考相關指南[7]。

2)基線資料收集:于就診時通過調查表形式,收集2組年齡、體質量指數、性別、飲酒史、吸煙史、病程、合并疾病、慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肺功能分級、入組前半年急性加重次數、營養風險,以及白細胞、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白等指標,其中營養風險采用營養風險篩查2002量表[8]進行評價,3分及以上為有營養風險。

3)血液相關指標檢測:采集全部研究對象就診時靜脈血5 mL,行血常規檢測,記錄白細胞、血紅蛋白、血小板、RWD水平;采用雙縮脲比色法檢測血清白蛋白水平,采用凝固終點法檢測FIB水平,采用酶法檢測BUA水平。BUA正常參考值:男性150～416 μmol/L,女性89～357 μmol/L;FIB正常參考值:2～4 g/L;RDW正常參考值:11.5%～14.5%。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基線資料、BUA、FIB、RDW比較

2組性別、年齡、體質量指數、飲酒史、吸煙史、病程、合并疾病、GOLD肺功能分級、入組前半年急性加重次數、營養風險、白細胞、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)。發作組BUA、FIB、RDW高于未發作組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢阻肺基線資料、BUA、FIB、RDW比較

2.2 建立慢阻肺急性發作風險的Logistic回歸方程

將慢阻肺急性發作情況(否=0,是=1)作為因變量,BUA(X1)、FIB(X2)、RDW(X3)作為自變量,對自變量進行標化和賦值:BUA(男:<416 μmol/L=0,416～616 μmol/L=1,>616 μmol/L=2;女:<357 μmol/L=0,357～557 μmol/L=1,>557 μmol/L=2),FIB(2～4 g/L=0,>4～6 g/L=1,>6 g/L=2),RDW(11.5%～14.5%=0,>14.5%～16.5%=1,>16.5%=2)。建立慢阻肺急性發作風險的Logistic回歸方程:Logit(P)=-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3,Logistic回歸分析顯示,BUA、FIB、RDW升高均是慢阻肺急性加重的獨立風險因素(P<0.05,P<0.01)。見表2。

表2 BUA、FIB、RDW預測慢阻肺急性發作的Logistic回歸分析結果

2.3 BUA、FIB聯合RDW的最佳臨界值的確定

使用Stata 10.0軟件Predict pre1命令,將原始自變量BUA、FIB、RDW擬合,生成BUA、FIB聯合RDW因子。運用roctab sepsis New,d命令,列出BUA、FIB聯合RDW取不同值時對應的敏感度、特異度,當約登指數最大時,BUA、FIB聯合RDW對應的數值為最佳臨界值,即0.101,此時預測準確度為98.25%。繪制BUA、FIB、RDW及聯合方程預測慢阻肺急性發作的ROC曲線顯示,聯合方程預測慢阻肺急性發作的AUC為0.939明顯大于BUA(0.795)、FIB(0.798)、RDW(0.701)單獨預測(P<0.05)。見圖1。

BUA為血尿酸,FIB為纖維蛋白原,RDW為紅細胞分布寬度,ROC為受試者工作特征。

2.4 個體值預測及檢驗

對Logit(P)=-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3回歸方程進行變形,得到P=1/[1+e-(-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3)]。隨機抽取慢阻肺1例,其BUA(X1)=1,FIB(X2)=2,RDW(X3)=1,代入變形后的方程,得到P=0.602,大于最佳臨界值0.101,故在預測準確率為98.25%的條件下,該患者會發生急性發作。對建立慢阻肺急性發作風險的Logistic整體回歸方程顯著性進行檢驗顯示,F=44.305,R2=0.820,提示所建立的回歸方程有統計學意義,擬合度良好。

3 討論

慢阻肺可分為穩定期、急性加重期,其中急性加重是導致活動耐力降低、病情進展的重要原因[9]。準確評估穩定期慢阻肺患者急性發作風險,給予規范化和個體化治療是防治急性發作的前提,故研究預測急性發作的方法是有必要的。

BUA是黃嘌呤氧化還原酶作用于腺嘌呤和鳥嘌呤的代謝產物,有研究顯示,其與多種代謝綜合征、心腦血管疾病死亡風險有關[10]。一項前瞻性報道顯示,BUA是慢阻肺不良病情轉歸的危險因素[11]。亦有研究進一步分析了BUA與穩定期慢阻肺患者入住重癥監護室和急性加重頻率的關系,發現BUA是其危險因素[12]。本研究結果顯示,發作組BUA高于未發作組,BUA升高是穩定期慢阻肺急性發作的獨立風險因素。BUA可保護環氧化酶等氧化失活,通過結合羥基自由基,發揮抗氧化作用,但其具有雙面性,高水平BUA在一定條件下又能加重炎癥和氧化應激反應[13]。慢阻肺患者存在不同程度缺氧現象,使三磷腺苷合成量降低,黃嘌呤氧化還原酶活性增加,BUA隨之升高,且其升高越明顯,機體缺氧越嚴重[14]。同時BUA能激活炎性小體,刺激白細胞介素-1、白細胞介素-18等因子分泌,參與慢阻肺氣道炎癥進展,從而導致病情惡化和急性加重[15]。本研究ROC曲線分析顯示,BUA預測穩定期慢阻肺急性發作的AUC為0.795,能為臨床提供一定的預測參考信息。

FIB不僅是一種凝血物質,還是一種急性期炎癥標志物[16]。慢阻肺患者存在二氧化碳潴留、缺氧等肺損傷表現,從而激活機體凝血系統,使FIB升高[17]。增加外源性FIB,可活化巨噬細胞,增強Toll樣受體4依賴性膠原合成和趨化因子的產生,誘導慢阻肺病情進展[18]。本研究發現,急性發作患者FIB顯著升高,也是急性加重的獨立風險因素。高水平FIB能通過募集趨化因子、介導細胞黏附等途徑加重氣道炎癥反應,還能誘發肺內微血栓形成,加重機體缺氧;同時高水平FIB會打破機體凝血-炎癥平衡狀態,使二者平衡偏向炎癥反應,進而增加穩定期慢阻肺患者急性發作風險[19]。本研究分析顯示,FIB單獨預測慢阻肺急性發作的AUC為0.798,提示其預測能力良好,可作為穩定期患者急性發作的預測標志物。

RDW最初被用于貧血的輔助診斷,近年來隨著臨床認識加深,逐漸發現RDW在呼吸道感染、慢性炎癥性疾病等診療中具有較高的臨床意義[20]。本研究結果顯示,發作組RDW高于未發作組,RDW升高是慢阻肺急性加重的獨立風險因素。氧化應激反應可影響紅細胞半衰期和生存周期,改變紅細胞膜通透性,干擾紅細胞生成,造成紅細胞體積大小不一,使RDW升高[21]。慢阻肺患者氧化應激水平升高,影響了紅細胞生存周期和生成,且急性發作患者氧化應激水平高于穩定期患者,故高水平RDW可作為慢阻肺急性發作的預測因子[22-23]。同時,慢阻肺患者存在不同程度氧分壓降低,可刺激促紅細胞生成素合成,而促紅細胞生成素具有調節紅細胞生存周期和成熟的作用,加之長期慢性缺氧引起骨髓造血代償性增加,外周循環中紅細胞異質性增強,最終導致RDW升高[24]。本研究結果顯示,RDW預測慢阻肺急性發作的AUC為0.701,呈現出良好預測能力,具有一定臨床參考價值。另外,本研究采用Logistic回歸法對BUA、FIB、RDW進行擬合,得到三者聯合預測慢阻肺急性發作風險的回歸方程,進一步行ROC曲線分析顯示,聯合方程預測慢阻肺急性發作的AUC為0.939,顯著大于BUA、FIB、RDW單獨預測,呈現出優異的預測性能。且在約登指數最大時,BUA、FIB聯合RDW對應的最佳臨界值為0.101,此時預測準確度為98.25%,能滿足臨床初步預測的需求,可作為預測慢阻肺急性發作的有效方案。臨床實際工作中,能通過血液檢測便捷快速得到BUA、FIB、RDW數據,代入變形后的方程P=1/[1+e-(-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3)],即能得到慢阻肺急性發作風險的概率,實操性強,能為臨床預防性干預提供量化的數據參考。

綜上所述,BUA、FIB、RDW升高是穩定期慢阻肺急性發作的相關風險因素,三者聯合檢測或可作為臨床預測急性發作的可靠方案,能為臨床精準分層管理穩定期慢阻肺提供客觀依據。