替羅非班在頸動脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成介入術中的應用

傅懋林 王雙虎 鄭曉鳴 趙 晴 金潤女 吳美娜 阮志芳

聯勤保障部隊第910醫院，福建 泉州 362000

頸動脈粥樣硬化斑塊與腦缺血性病變的發生密切相關，一方面，管腔狹窄引起缺血性低灌注導致腦卒中；另一方面，斑塊脫落、潰瘍破裂繼發血栓形成可引起短暫性腦缺血發作，甚至腦卒中［1］。頸動脈粥樣硬化容易導致頸動脈血栓形成，其機制包括斑塊破裂以及管腔狹窄后局部血流動力學改變。頸動脈血栓雖然發病率低，但其危害極大，直接影響頸動脈狹窄手術治療效果以及患者臨床預后。探索安全有效的頸動脈粥樣硬化狹窄伴血栓形成圍手術期治療方案，對減少此類患者手術并發癥及臨床轉歸具有至關重要的作用。本文探討在頸動脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成行支架置入術前采用替羅非班進行預處理的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2012-06—2022-06 聯勤保障部隊第910 醫院收治的頸動脈粥樣硬化極重度狹窄伴原位血栓形成患者34 例，經頭頸部計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）檢查或全腦數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）確診，均于72 h 內行頸動脈支架置入術（carotid artery stmting，CAS）。納入標準：（1）年齡40～80歲；（2）影像學檢查（CTA 或DSA）證實頸動脈顱外段或顱內段動脈粥樣硬化斑塊形成伴管腔極重度狹窄，狹窄率85%～99%，狹窄處可見繼發原位血栓形成；（3）簽署手術知情同意書。排除標準：（1）責任動脈完全閉塞，無前向血流者；（2）狹窄病因為夾層、血管炎等非動脈粥樣硬化病變者；（3）顱內出血者；（4）合并出血性疾病或易出血體質等；（5）存在抗栓禁忌證者；（6）全身多器官功能衰竭或存在介入手術禁忌證者；（7）患者或家屬拒絕介入手術；（8）臨床資料不齊全或不配合隨訪者。根據在球囊擴張術或支架成形術前是否給予鹽酸替羅非班注射液預處理，將所有病例分為研究組15例及對照組19例，2組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the two groups

1.2 血管狹窄率的測量頸動脈狹窄率的測量采用北美癥狀性動脈內膜切除術研究協助組（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy，NASCET）狹窄測量方法［3］，狹窄程度＝（狹窄遠心端正常直徑—狹窄段最窄直徑）/狹窄遠心端正常直徑×100%。本研究中將極重度狹窄界定為狹窄率85%～99%。

1.3 治療方法

1.3.1 手術前準備：①2 組患者術前均給予負荷量雙聯抗血小板聚集治療，阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷薄衣片300 mg 頓服，長期服用抗血小板聚集藥物者可在維持原方案的基礎上加另一種藥物負荷量治療；②研究組患者在導引導管到位后，在狹窄近端經導引導管在動脈給予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg，維持3 min，并給予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg/h 靜脈泵入維持24 h 后橋接為雙聯抗血小板聚集治療，觀察15～30 min 后進行支架成形術；③他汀穩定斑塊治療：阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，qn；④保護胃黏膜：瑞巴派特片，0.1 g/次，3次/d。

1.3.2 介入治療

1.3.2.1 頸總動脈或頸內動脈顱外段支架成形術方法：所有手術均在局麻下進行，選擇股動脈穿刺置入8F 動脈鞘，8F 導引導管輸送至狹窄近端頸總動脈固定，釋放NAV6 保護傘（美國，雅培公司）至頸內動脈C1 段遠端，予Viatrac 球囊（美國，雅培公司）在頸動脈狹窄處預擴張，若造影可見局部血栓形成者，球囊擴張后先將導引導管推送至狹窄處下方，邊撤球囊壓力邊經導引導管進行回抽血栓，將Acculink 支架（美國，雅培公司）在狹窄處釋放。支架成形術后頸動脈狹窄率仍達50%以上者，可給予球囊后擴張處理。頸總動脈近端病變根據近端導引導管錨定段情況酌情選用球囊擴張支架。

1.3.2.2 頸內動脈顱內段支架成形術方法：所有手術均在局麻下進行，導引導管輸送至頸內動脈C1 段固定，根據血管路徑情況必要時可選擇中間導管增加支撐，Synchro微導絲（美國，Stryker公司）小心通過狹窄處，判定導絲遠端在血管真腔后，予Maverick2 球囊（美國，波士頓科學公司）進行預擴張，置入Firebird2球囊擴張支架（上海，微創科技公司）。

1.3.3 圍手術期治療：①雙聯抗血小板聚集治療持續3 個月后改為阿司匹林腸溶片0.1 g/d單藥抗血小板聚集長期維持治療，所有患者根據藥物基因檢測結果調整抗血小板聚集藥物；②他汀穩定斑塊治療：阿托伐他汀鈣薄衣片20 mg，qn；③保護胃黏膜：瑞巴派特片，0.1 g/次，3次/d；④危險因素干預：控制血壓、血糖、禁煙忌酒、清淡飲食；⑤存在神經功能缺損癥狀者根據情況進行功能康復訓練；⑥隨訪過程中出現新發卒中或相關并發癥者，進行相應處置。

1.4 臨床資料收集（1）記錄2 組患者術前頸動脈狹窄部位、狹窄率及血栓部位；（2）原位血栓長度：研究組包括治療前及使用替羅非班后15～30 min 的血栓長度記錄；（3）記錄責任血管新發缺血性腦卒中事件情況：包括腦梗死及短暫性腦缺血發作，以出現臨床癥狀為判定標準，并排除出血、高灌注腦病等非缺血因素，分別記錄以下時間段：①術中即刻；②術后24 h內；③隨訪期間；（4）術后1周復查頭顱核磁共振成像（MRI）檢查，觀察是否出現責任血管供血區域的新發梗死灶；（5）記錄2 組患者近期（術中及術后2周內）手術相關并發癥發生率，包括栓子脫落堵塞保護傘、血栓逃逸堵塞遠端血管、支架內血栓形成、血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內出血等；（6）記錄2 組患者遠期（2 周以上）并發癥發生率，包括支架內血栓形成、血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內出血、消化道出血、死亡等；（7）記錄所有患者3 個月后的 改 良Rankin 評 分 量 表（modified Rankin scale，mRS）評分。隨訪3個月。

1.5 統計學分析采用SPSS 20.0 軟件進行數據分析，本次研究總樣本數＜40，2組患者間率或構成比的比較采用Fisher 精確檢驗，2 組患者間均值的比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者治療效果比較研究組患者經替羅非班預處理后觀察15～30 min，復查DSA 情況：血栓消失6 例（40.00%），血栓縮小5 例（33.33%），無變化4例（26.67%）。2 組患者術后殘余狹窄率對比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組患者責任血管缺血性腦卒中事件比較Table 2 Comparison of responsible vessel ischemic stroke events in two groups of patients

2.2 2 組患者責任血管缺血性腦卒中事件比較研究組1例患者新發急性腦梗死，表現為失語和責任血管對側偏癱，狹窄程度嚴重，血栓長度大，經替羅非班預處理后血栓消除不明顯，發作時間為術后即刻。對照組共8 例患者出現臨床事件，包括5 例急性腦梗死及3 例短暫性腦缺血發作。研究組出現臨床事件率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后1周常規復查頭顱MRI平掃檢查，研究組發現責任血管供血區新發梗死灶1例，對照組發現責任血管供血區新發梗死灶8例，均為點狀或斑片狀梗死灶。研究組影像新發梗死比例顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者近期（術中及術后2周內）手術相關并發癥發生率比較研究組1例出現術中保護傘堵塞，并出現偏癱、失語等癥狀，收傘后癥狀未完全緩解。研究組所有患者未發生術中血栓逃逸堵塞遠端血管、支架內血栓形成等并發癥，對照組患者中2 例術中行球囊擴張后出現栓子前移堵塞保護傘，其中1例中行球囊擴張后出現栓子前移堵塞保護傘，其中1例堵傘后前向血流完全阻斷，患者出現意識模糊、煩躁等癥狀，立即給予支架置入及回收保護傘后，血流恢復，患者癥狀緩解。對照組出現1例血栓逃逸栓塞大腦中動脈分支，經支架取栓補救治療后血管再通，但出現失語及偏癱表現。2 組患者近期手術并發癥單項比較差異無統計學意義（P＞0.05），但并發癥總發生率比較研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。2 組患者均未出現血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內出血、消化道出血等并發癥及死亡事件。見表3。

表3 2組患者手術相關并發癥比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of operation-related complications between the two groups ［n（%）］

2.4 2組患者遠期（2周以上）并發癥發生率比較2周以上至隨訪期間，研究組中未出現支架內血栓形成，對照組中1 例患者3 個月后返院復查CTA 時發現支架內血栓形成，無相應臨床癥狀。2組患者均未出現血管再閉塞、高灌注腦病、癥狀性顱內出血、消化道出血及死亡病例，遠期并發癥發生率及病死率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.5 2 組患者治療3 個月臨床預后對比研究組患者3個月后mRS評分（0.47±0.834）分，明顯優于對照組（1.68±1.204）分，差異有統計學意義（t＝-3.331，P＝0.002）。

2.6 典型病例患者 男，66 歲，長期酗酒史，左側肢體偏癱、失語2 d 入院，頭顱核磁共振檢查提示右側基底節區急性腦梗死，彩超提示右側頸內動脈斑塊形成伴重度狹窄，DSA 提示右側頸內動脈起始部重度狹窄，遠端繼發原位血栓形成，保護傘下予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg 動脈注射，并給予鹽酸替羅非班注射液0.5 mg/h，觀察20 min 后，血栓明顯縮小，經球囊擴張及支架置入術后血管成形良好。術中未出現栓子逃逸，術后復查影像無新發腦梗死。見圖1。

圖1 典型病例數字減影血管造影圖像Figure 1 DSA images of typical cases

3 討論

頸動脈血栓是由于各種原因導致血液發生凝固或血液中的某些有形成分相互黏集，在頸動脈中形成的一種固體質塊［2］。頸動脈血栓尤其是附壁血栓極易脫落從而引起腦栓塞，頸動脈血栓是缺血性腦血管病的獨立危險因素［3］。既往普遍認為隨著頸動脈狹窄率的增加，遠端血管的血流低灌注是導致缺血性卒中的主要發病機制，但隨后研究認為頸動脈不穩定斑塊和狹窄率同樣是缺血性卒中的主要風險因素，應引起重視［4-10］，因斑塊內潰瘍形成、出血、破裂等因素導致頸動脈原位血栓形成，除了局部血管管腔狹窄加重甚至閉塞導致遠端低灌注外，因栓子脫落引起的遠端動脈栓塞最終導致相應腦組織缺血性損害亦是重要發病機制。Chen等［11］對顱外動脈粥樣硬化病變腦梗死的危險因素、梗死模式以及長期預后進行了一項較大樣本的前瞻性研究，結果表明動脈-動脈栓塞是頸內動脈顱外段病變（病變狹窄程度為50%～99%或閉塞）所致腦梗死最常見的發病機制，血液動力學所致低灌注僅13.5%。有學者認為頸內動脈靠近頸總動脈分叉處的血流動力學改變在頸動脈血栓形成的過程中扮演一個重要的角色，推測局部渦流等血流動力學的改變可能增加血栓形成的概率［7］。頸動脈粥樣硬化狹窄85%～99%患者由于局部血流緩慢、淤滯、渦流等血流動力學改變，對比低中度狹窄患者更容易導致局部原位血栓形成。此類病人因動脈管腔的極嚴重狹窄往往前向血流緩慢，血栓趨于穩定，不易向遠端逃逸，但一旦開通近端狹窄，突然恢復的前向血流容易導致血栓脫落、栓塞。頸動脈完全閉塞的患者雖更易形成腔內血栓，但因其無前向血流，反而栓塞風險大幅度降低，故頸動脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成患者更應引起重視。

頸動脈血栓患者的高復發風險和更差的結局使部分研究者更傾向于及時進行手術治療，但研究發現頸動脈血栓患者早期即進行手術治療往往會導致更高的圍手術期并發癥風險（12%∶6%）［12］。栓子脫落可發生在血管成形術的任何階段，包括手術器械經過斑塊以及球囊擴張、支架釋放還有遠端保護裝置的收回等過程中［13］。血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑可通過占據受體的結合位點，使之不能與黏附蛋白相結合，從而特異且快速地抑制血小板聚集［14］。目前國內應用最主要的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是替羅非班，已廣泛應用于經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI）［15-17］及顱內動脈瘤栓塞手術急性血栓形成患者［18-23］，也被應用于急性腦梗死急性期救治中，癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄介入治療圍手術期也可選擇性應用GPI 減少操作所致的血栓栓塞并發癥［24-25］。研究顯示在術前口服雙聯抗血小板藥物治療和術中抗凝治療的基礎上，術中靜滴替羅非班［0.15 μg/（kg·min），并持續36 h］可明顯提高支架置入術治療顱內動脈狹窄的臨床療效，改善術后中樞神經系統功能，腦出血發生率與未使用替羅非班患者無顯著性差異［12］。目前關于頸動脈狹窄血管內治療術中使用包括替羅非班在內的GPI的研究有限，且有效性和安全性方面結果也不一致［26-28］。Song等［29］在頸內動脈狹窄放置支架后因血栓形成引起頸動脈再閉塞，使用纖溶藥物效果不理想后，在頸內動脈內注射替羅非班血栓很快溶解，血管再通，病人未發生顱內出血。

本研究在頸動脈粥樣硬化極重度狹窄伴血栓形成患者行CAS 治療時先進行替羅非班預處理，結果發現經替羅非班預處理后觀察15～30 min，復查DSA顯示血栓消失6例（40.0%），血栓縮小5例（33.33%），無變化4 例（26.67%），其中血栓消失多見于血栓較小者，無變化者多見于狹窄程度較重（如次全閉塞）以及血栓長度大者。研究組中1 例患者出現新發腦梗死（術中堵傘），表現為失語和責任血管對側偏癱，為狹窄程度嚴重（95%）、血栓長度大（20 mm），經替羅非班預處理后血栓消除不明顯者，發作時間分布上分別術后即刻。提示若術前評估狹窄程度嚴重、前向血流緩慢、血栓長度較大者血栓清除較困難，仍存在較大血栓栓塞風險，可嘗試延長替羅非班注射液用藥時間（24～72 h）或其他方案強化抗栓治療（雙抗和/或抗凝2 周左右）等方式。2 組患者近期手術并發癥單項比較無統計學差異，但并發癥總發生率比較研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。2組患者近期及遠期并發癥對比可見，進行替羅非班預處理后可有效降低血栓逃逸、支架內血栓形成等手術相關并發癥，且并不額外增加出血、再灌注損傷、死亡等風險。隨訪3個月后對比mRS評分可見研究組顯著優于對照組，提示替羅非班預處理有助于提高此類患者遠期預后，安全有效。本研究因樣本量較小，且未對替羅非班不同劑量及用藥時間進行分組研究以探討其對頸動脈粥樣硬化極重度狹窄原位血栓的影響，有待今后進一步完善。