系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并直腸癌、急性白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝明明 呂新亮 李國(guó)華 邸彥清 張金良

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；直腸癌；急性白血病；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)；醫(yī)案

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是累及多系統(tǒng)的自身免疫疾病。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，SLE治療逐漸多元化，患者壽命逐漸延長(zhǎng)，隨之而來(lái)關(guān)于SLE合并腫瘤日益成為關(guān)注熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均有關(guān)于SLE合并實(shí)體瘤或SLE合并血液系統(tǒng)腫瘤的報(bào)道，但SLE同時(shí)合并直腸癌、急性白血病患者目前尚無(wú)報(bào)道。本文報(bào)道1例SLE合并直腸癌及急性白血病患者的臨床特征及診療經(jīng)過(guò)，并進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)回顧分析。

1 病例資料

患者，女，56歲，2022年6月8日就診。以多關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)26年，伴口腔潰瘍、發(fā)熱2個(gè)月為主訴。患者26年前因多關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)就診于哈爾濱某醫(yī)院，確診為SLE、狼瘡性腎炎，治療予醋酸潑尼松30 mg·d-1。后因上述癥狀反復(fù)，醋酸潑尼松加至40 mg·d-1，加用白芍總苷、沙利度胺、硫酸羥氯喹，規(guī)律減激素，醋酸潑尼松2.5 mg·d-1聯(lián)合硫酸羥氯喹長(zhǎng)期維持。5年前因關(guān)節(jié)疼痛，增服雷公藤，醋酸潑尼松加量至

12.5 mg·d-1。2年前無(wú)明顯誘因突發(fā)言語(yǔ)謇澀，口唇麻木，左上肢麻木，查腦磁共振提示SLE腦病，予足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后好轉(zhuǎn)。出院后規(guī)律減激素，口服環(huán)磷酰胺、羥氯喹。2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口腔潰瘍，伴頭暈、乏力，查血常規(guī)示白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板偏低，補(bǔ)體C3、C4偏低，免疫球蛋白IgM偏低，抗核抗體、抗雙鏈DAN抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗SSA抗體均陽(yáng)性，停服環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺累積量共13.8 g），予丙種球蛋白

10 g×5 d，醋酸潑尼松25 mg·d-1，療效不佳，并逐漸出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.3～38.0 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)，伴腹瀉與便秘交替出現(xiàn)，腹瀉時(shí)每日20余次，便秘時(shí)2～3 d 1次。

既往史：2013年于哈爾濱某醫(yī)院查腸鏡及病理示直腸管狀腺瘤癌變，行微創(chuàng)術(shù)，未放化療。高血壓病史10年，類固醇性糖尿病史2年，心律失常、房性早搏、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏病史1年半。查體：口腔可見1處潰瘍面，面色黧黑，無(wú)面部紅斑，雙下肢可見多發(fā)片狀瘀斑，下肢輕度水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：四肢肌力、肌張力正常，膝腱反射、跟腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)巴氏征、查多克征等病理征（±）。雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)正常，觸診語(yǔ)顫正常，無(wú)胸膜摩擦感，叩診呈清音，聽診呼吸規(guī)整，呼吸音清，雙下肺可聞及散在濕性啰音。心律齊，心臟未聞及雜音。

入院相關(guān)檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞3×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比32.4%，淋巴細(xì)胞百分比57.3%，血紅蛋白91.0 g·L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.97×109·L-1，血小板23×109·L-1。大便潛血（±）。肝腎功能、甲狀腺功能正常。呼吸道副流感IgM陽(yáng)性，紅細(xì)胞沉降率49 mm·h-1，超敏C反應(yīng)蛋白33.2 mg·L-1，降鈣素原、血培養(yǎng)、巨細(xì)胞病毒EB病毒測(cè)定、結(jié)核、布氏桿菌陰性。腫瘤標(biāo)記物陰性。抗核抗體（核均質(zhì)1：1000），抗RO-52抗體（+++），抗核糖體P蛋白抗體（++），抗組蛋白抗體（+++），抗SSA抗體（+++），抗核小體抗體76.2 RU·mL，抗雙鏈DAN抗體16.3 IU·ML-1，IgM 0.17 g·L-1，補(bǔ)體C3 0.59 g·L-1。24 h尿蛋白1.15 g。淋巴細(xì)胞總數(shù)720.00 mol·L-1，總T淋巴細(xì)胞605.30 mol·L-1，總B淋巴細(xì)胞數(shù)1.58 mol·L-1，CD4+淋巴細(xì)胞201.24 mol·L-1，CD8+淋巴細(xì)胞397.94 mol·L-1，NK細(xì)胞41.69 mol·L-1，總T淋巴細(xì)胞百分比84.07%，總B淋巴細(xì)胞百分比0.22%，CD4+淋巴細(xì)胞百分比27.95%，CD8+淋巴細(xì)胞百分比55.27%，CD4/CD8比值0.51。

診斷：①SLE；②SLE性腦病；③SLE性腎炎；④發(fā)熱待查；⑤直腸癌術(shù)后。

給予甲強(qiáng)龍40 mg·d-1×10 d，80 mg·d-1×5 d，后予甲強(qiáng)龍500 mg·d-1沖擊3 d，發(fā)熱仍不退，血液三系持續(xù)下降。于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)科血液室行骨髓穿刺檢查，結(jié)果示：（1）骨髓：①骨髓取材、涂片、染色良好。②骨髓增生活躍，粒∶紅 = 0.03∶1。③粒系增生活躍，中幼紅細(xì)胞比例大致正常，晚幼紅細(xì)胞比例偏高，形態(tài)大致正常，成熟紅細(xì)胞大小不等，可見破碎紅細(xì)胞。④淋巴細(xì)胞比例形態(tài)大致正常。⑤巨核細(xì)胞全片未見，血小板減少。⑥原幼細(xì)胞占54.5%，該細(xì)胞胞體較大，呈圓形、類圓形、不規(guī)則形，胞漿較多，呈蘭色，胞核較大，呈圓形、類圓形，不規(guī)則形，核染色質(zhì)較細(xì)致，核仁可見。（2）血涂片：白細(xì)胞減少，分類原幼細(xì)胞占39%，形態(tài)同骨髓；分類100個(gè)白細(xì)胞共見6個(gè)有核紅細(xì)胞；成熟紅細(xì)胞大小不等，可見破碎紅細(xì)胞。血小板減少。（3）POX染色：（-）99%（+）1%。檢驗(yàn)診斷：急性白血病（類型待定）。家屬放棄進(jìn)一步積極治療，患者于2022年7月13日病故。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

SLE是以自身抗體產(chǎn)生、補(bǔ)體激活和免疫復(fù)合物沉積為特征的自身免疫性疾病，青中年女性多發(fā)。隨著SLE診療的發(fā)展改善了預(yù)后，但發(fā)病率和死亡率仍然高于普通人群。除了SLE并發(fā)癥及感染外，惡性腫瘤是患者死亡的重要原因。大量研究顯示，SLE患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，國(guó)外研究評(píng)估了惡性腫瘤和SLE之間聯(lián)系的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能的機(jī)制，包括免疫抑制劑的使用、SLE相關(guān)自身抗體的存在、慢性免疫失調(diào)、環(huán)境因素和共同的遺傳易感性［1］。筆者查閱大量文獻(xiàn)，認(rèn)為患者先后患有SLE、直腸癌、急性白血病，可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。

2.1 T細(xì)胞是參與SLE發(fā)生、發(fā)展的主要細(xì)胞 與SLE臨床癥狀相關(guān)的基因有100多種，不同的基因表達(dá)會(huì)形成不同的臨床表現(xiàn)及抗體，包括MDA5和PLA2R。大量的基因組研究發(fā)現(xiàn)，多種免疫途徑被激活并相互作用，發(fā)生SLE；但再多的基因作用最終都會(huì)作用在細(xì)胞水平。B細(xì)胞被認(rèn)為是參與SLE的主要細(xì)胞，異常的B細(xì)胞功能可促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生，T細(xì)胞發(fā)揮協(xié)調(diào)和部分細(xì)胞毒性的作用。研究表明，Th17細(xì)胞具有促炎作用，在SLE患者中Th17細(xì)胞的含量與SLE疾病的活動(dòng)性呈正相關(guān)。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）具有免疫抑制功能，在誘導(dǎo)和維持自我耐受方面起著重要作用。Treg的含量減少和功能障礙與SLE的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。如果沒(méi)有T細(xì)胞提供必要的共刺激信號(hào)的支持，B細(xì)胞本身是無(wú)效的。輔助性T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮作用，重要的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素（IL）-2，它是T細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖因子。IL-2產(chǎn)生及其受體表達(dá)的缺陷與嚴(yán)重的T細(xì)胞功能障礙和自身免疫有關(guān)［2-4］。SLE患者的免疫細(xì)胞功能缺陷、免疫失調(diào)可能會(huì)阻止異常細(xì)胞被移除，并最終導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，免疫抑制藥物也可能增強(qiáng)免疫失調(diào)，并導(dǎo)致罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究發(fā)現(xiàn)，共刺激分子的存在參與T細(xì)胞活化的OX40L和CTLA4，在SLE和致癌的發(fā)病機(jī)制中均起關(guān)鍵作用；并發(fā)現(xiàn)，CTLA4可促使腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展，并加速炎癥性自身免疫性疾病的形成［5-6］。KANANI等［7］發(fā)現(xiàn)，CTLA4抑制劑在直腸癌治療中可阻斷關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)使細(xì)胞毒性T細(xì)胞被激活并釋放細(xì)胞毒性信號(hào)，啟動(dòng)癌細(xì)胞破壞，從而證明SLE與直腸癌可通過(guò)CTLA4活化T細(xì)胞，促進(jìn)疾病的發(fā)生。

2.2 T細(xì)胞失調(diào)在直腸癌和SLE的相關(guān)性 直腸癌為常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率及死亡率位居全球前5名［8］。國(guó)外研究表明，人類FoxP3基因失活突變與嚴(yán)重自身免疫、腸病相關(guān)；還提到在SLE的炎癥性自身免疫反應(yīng)中，部分Treg會(huì)下調(diào)FoxP3，并獲得效應(yīng)T細(xì)胞特征；均從T細(xì)胞水平提到直腸癌與SLE的相關(guān)性［9］。在直腸癌患者中，發(fā)現(xiàn)FoxP3密度的降低不利于放化療后腸系膜切除術(shù)的直腸癌患者臨床病理特征的改善［10］。FoxP3作為Treg細(xì)胞系的主要調(diào)節(jié)因子，也說(shuō)明SLE與直腸癌在T淋巴細(xì)胞失調(diào)的一致性。國(guó)外研究提到直腸癌是多種基因突變的結(jié)果，這些突變驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞向腺瘤轉(zhuǎn)變，然后發(fā)展成癌癥，包括FJX1基因、AT-rich序列結(jié)合蛋白1、LINC00461等，均通過(guò)突變參與了直腸癌的發(fā)生［11-14］。但并未發(fā)現(xiàn)與SLE存在相同的基因突變位點(diǎn)。

2.3 T細(xì)胞失調(diào)在急性白血病和SLE的相關(guān)性 急性白血病是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，主要表現(xiàn)為骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞大量增殖并抑制正常造血功能，可累及多臟器，包括急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，

AML）。有研究證明，SLE患者血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增加，可能與SLE患者的病毒清除受損有關(guān)，Epstein-Barr病毒（EBV）可能在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，并可能介導(dǎo)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。暴露于環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素的SLE患者發(fā)生急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)也增加［15-16］。

國(guó)外報(bào)道，在SLE患者中，最常見的非淋巴瘤性血液系統(tǒng)惡性腫瘤是AML［17］。AML的臨床表現(xiàn)多為貧血、出血、感染、發(fā)熱，病情危急，愈后差。關(guān)于AML的基因研究很成熟，包括PML-RARα、RUNX1-RUNX1T1、CBFβ-MYH11、MLL重排等基因突變［18］。AML發(fā)病被證實(shí)與T細(xì)胞中某些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)失調(diào)有關(guān)。T細(xì)胞免疫的異常表達(dá)，包括T調(diào)節(jié)細(xì)胞增加和T輔助細(xì)胞減少，T細(xì)胞衰竭和轉(zhuǎn)錄因子活性失調(diào)，從而導(dǎo)致AML的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B4（LILRB4），介導(dǎo)arginase-1的釋放，從而直接抑制T細(xì)胞增殖和體內(nèi)外的細(xì)胞毒性。免疫抑制分子CD200（Ⅰ型膜糖蛋白），參與Treg數(shù)量的增加和記憶性T細(xì)胞功能的降低。AML患者Treg數(shù)量增加。AML患者的外周血中發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞增加并分泌IL-17，促進(jìn)AML細(xì)胞增殖。AML患者核轉(zhuǎn)錄因子-κB、Wnt和FoxO下調(diào)，這些是T細(xì)胞激活、分化和功能所需的調(diào)節(jié)基因。這最終導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子信號(hào)，與SLE中T細(xì)胞失調(diào)一致。

3 小 結(jié)

本例患者表現(xiàn)為紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板持續(xù)降低，發(fā)熱，均為SLE和AML常見的臨床表現(xiàn)，臨床容易誤診。本例患者同時(shí)存在反復(fù)的腹瀉便秘交替出現(xiàn)，存在直腸癌復(fù)發(fā)可能。本文通過(guò)報(bào)道SLE合并直腸癌、急性白血病1例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，SLE合并B細(xì)胞淋巴瘤多見，而SLE合并AML少見，對(duì)于SLE合并直腸癌并急性白血病，國(guó)內(nèi)外均未有報(bào)道。3種病變發(fā)生在同一患者身上，筆者認(rèn)為并非偶然，發(fā)生的聯(lián)系可能包括炎癥負(fù)擔(dān)、免疫缺陷、個(gè)人和環(huán)境暴露，免疫調(diào)節(jié)療法［19］。雖然大量關(guān)于3種病變的研究都提到基因不同位點(diǎn)突變的可能，而筆者檢索文獻(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)共同的基因突變位點(diǎn)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究提示，T細(xì)胞的異常活化參與了三者的共同發(fā)病，但具體的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，需進(jìn)一步研究，為以后T細(xì)胞免疫療法提供更多的證據(jù)。

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收稿日期：2023-08-11；修回日期：2023-09-17