基于腸道菌群探討中西醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

彭記棚 熊鴻 羅豐 袁雪梅 楊孝余 周勇 申敏 馬武開 姚血明

【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎屬于脊柱關(guān)節(jié)炎的一種類型。現(xiàn)階段的研究顯示，強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病和疾病進(jìn)展與腸道菌群生態(tài)失調(diào)有關(guān)，中醫(yī)藥對強(qiáng)直性脊柱炎的治療及腸道菌群干預(yù)具有不錯(cuò)的效果，運(yùn)動(dòng)和膳食結(jié)構(gòu)也可通過調(diào)控腸道菌群改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)；此外，腸道菌群代謝組學(xué)可深入地表征疾病背后的致病機(jī)制，能夠發(fā)現(xiàn)潛在的新生物標(biāo)志物以用于強(qiáng)直性脊柱炎的診治，靶向治療也可調(diào)節(jié)腸道微生物群和腸道屏障功能。因此，腸道菌群作為治療靶點(diǎn)備受關(guān)注，故基于腸道菌群綜述中西醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)研究。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；腸道菌群；中西醫(yī)治療；代謝組學(xué)；靶向治療；研究進(jìn)展；綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中軸關(guān)節(jié)受累為主，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，甚至發(fā)生脊柱強(qiáng)直和畸形的一種慢性進(jìn)行性炎性疾病。目前AS的病因尚不明確，造成的負(fù)擔(dān)隨病程的延長而增加，疾病后期可能會(huì)出現(xiàn)椎骨骨折或駝背，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，早期診斷和早期治療對防止或減少功能下降以及改善預(yù)后十分必要［1］。目前，治療AS的一線藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和生物制劑等，但是由于NSAIDs不良反應(yīng)明顯，使得大部分患者不能長期維持用藥［2-3］。現(xiàn)如今大量研究者正在不斷探索腸道菌群，以期發(fā)現(xiàn)AS新的治療靶點(diǎn)，為開發(fā)新型藥物提供依據(jù)，從而造福于AS患者。

根據(jù)病因病機(jī)及證候表現(xiàn)，AS歸屬于中醫(yī)學(xué)“大僂”“歷節(jié)”“竹節(jié)風(fēng)”“僂痹”等范疇［4］。中醫(yī)對AS的認(rèn)識(shí)最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·生氣通天論篇》曰：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋。開闔不得，寒氣從之，乃生大僂。”《素問·風(fēng)論篇》言：“腎風(fēng)之狀，脊痛不能正立。”《石室秘篆》載：“脊背骨痛者，乃腎水衰竭，不能上潤于腦，則河車之路干澀而難行，故而作痛。”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的病因?yàn)楦文I氣血不足，復(fù)感風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲，本虛無力抗邪［5-6］。近年來，基于腸道菌群的中西醫(yī)治療AS取得了一定的療效，現(xiàn)將有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 腸道菌群與AS

腸道菌群與人類的健康密切相關(guān)，其可通過自身的改變影響人體內(nèi)的微生物穩(wěn)態(tài)平衡，能夠在一定程度上導(dǎo)致AS在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的大量細(xì)菌構(gòu)成的群落，與人體健康存在密切的關(guān)系［7］。腸道菌群構(gòu)成復(fù)雜，數(shù)量巨大，分為共生菌群、條件致病菌群、致病菌群三類。共生菌群數(shù)量占腸道菌群的99%以上，能夠保護(hù)腸道，與機(jī)體形成很好的共生關(guān)系，主要包括擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等；條件致病菌群數(shù)量較少，但其屬于腸道內(nèi)的不穩(wěn)定因素，一旦機(jī)體免疫功能低下、菌群寄居部位改變和菌群失調(diào)，這些菌群則可能引起機(jī)體疾病；致病菌群不屬于腸道菌群，但一旦進(jìn)入腸道，就會(huì)引起腸道疾病、中毒等［8-10］。腸道菌群對免疫系統(tǒng)疾病的治療提供了新的途徑和可能性［11］。腸道上皮細(xì)胞形成了一個(gè)動(dòng)態(tài)的物理屏障，通過細(xì)胞旁通路嚴(yán)格控制抗原運(yùn)輸，在炎癥存在的情況下，腸道屏障功能的改變以及伴隨的腸道通透性和細(xì)菌易位的增加可以促進(jìn)遺傳易感宿主的自身免疫［12］。研究顯示，腸道生態(tài)失調(diào)與AS的炎性小體激活有關(guān)，炎性小體在AS患者中能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生［9］。腸道微生物組在AS病因?qū)W中的潛在作用，例如腸道通透性的改變和免疫反應(yīng)的刺激等，對于AS的預(yù)防和治療具有一定的潛力［13］。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物作用于宿主，宿主的飲食結(jié)構(gòu)、免疫狀態(tài)等因素也能夠影響腸道菌群［14］。數(shù)以萬億計(jì)的共生細(xì)菌定植人類（微生物組），已成為人類健康的重要參與者，其改變與包括AS在內(nèi)的多種自身免疫性疾病有關(guān)。腸道細(xì)菌通過物理屏障（如皮膚或腸道上皮襯里）與宿主分離，然而，腸道生態(tài)失調(diào)會(huì)損害腸道屏障的完整性，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)容物通過上皮屏障易位，脂多糖和細(xì)菌抗原等細(xì)菌內(nèi)容物可以通過激活和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞誘導(dǎo)全身炎癥環(huán)境［15］。腸道菌群生態(tài)是潛在的可改變的，它已被假定為風(fēng)濕病有希望的預(yù)防或治療靶點(diǎn)［16］。研究發(fā)現(xiàn)，AS患者失調(diào)的腸道微生物組以及微生物組驅(qū)動(dòng)的輔助性T細(xì)胞和免疫細(xì)胞能夠從腸道遷移到關(guān)節(jié)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)免疫細(xì)胞歸巢到腸道和關(guān)節(jié)的不同黏附分子，它們可能參與了AS的發(fā)生與發(fā)展［17-18］。此外，有研究顯示，與健康人相比，AS患者擬桿菌菌落結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，其余腸道菌群多樣性降低，致病菌表達(dá)增多，與AS疾病活動(dòng)度具有相關(guān)性，提示腸道菌群在一定程度上參與了AS的發(fā)生、發(fā)展［19-20］。因此，腸道菌群失調(diào)可能是AS發(fā)病及加重病情的重要因素。

2 中醫(yī)藥對AS腸道菌群的影響相關(guān)研究

2.1 基礎(chǔ)研究 現(xiàn)階段中醫(yī)藥對AS腸道菌群影響的研究取得一定進(jìn)展，能夠?yàn)锳S的臨床防治提供一定的理論支持。環(huán)境方面，王菁［21］探討了濕度因素對腸道菌群的影響，得出外環(huán)境濕度對機(jī)體腸道內(nèi)環(huán)境有明顯的影響，高濕度更有利于大腸桿菌的繁殖，不利于機(jī)體健康；低濕度更有利于乳酸桿菌和雙歧桿菌的繁殖，有益于機(jī)體健康。中藥提取物方面，白藜蘆醇（RES）是一種植物抗毒素，具有抗炎、抗菌等藥理作用，廣泛分布于虎杖、決明、桑樹等常見的藥用植物中。DING等［22］檢測AS小鼠模型的疾病嚴(yán)重程度、炎性細(xì)胞因子水平、腸黏膜屏障功能、腸道微生物屏障功能等指標(biāo)，得出RES可顯著緩解AS進(jìn)展和嚴(yán)重程度，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；此外還發(fā)現(xiàn)，RES能夠恢復(fù)腸道屏障功能，通過增加乳酸桿菌和雙歧桿菌水平以及降低糞腸球菌和大腸桿菌水平改變腸道微生物群的組成，從而保護(hù)AS小鼠。王艷等［23］認(rèn)為，山茱萸多糖能扶植小鼠腸道正常菌群的生長，促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌的增殖，具有調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的作用。中藥復(fù)方方面，有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)觀察復(fù)方薏苡仁方調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群功能及胃腸運(yùn)動(dòng)的效果，認(rèn)為復(fù)方薏苡仁方對調(diào)節(jié)腸道菌群及改善腸道微環(huán)境具有一定的促進(jìn)作用［24］。有研究通過觀察參苓白術(shù)散對抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠模型的影響，認(rèn)為參苓白術(shù)散能夠有效調(diào)節(jié)抗生素引起的腸道菌群失調(diào)［25］。故中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量、改善腸道菌群生態(tài)失調(diào)，以及改變腸黏膜屏障功能等作用，對AS在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的治療具有一定意義。

2.2 臨床研究 通過中醫(yī)藥理論結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)，廣大臨床工作者探索了中醫(yī)藥對腸道菌群穩(wěn)態(tài)平衡的影響，取得了一定的研究進(jìn)展，為臨床AS的治療提供了新的思路。有研究通過探討逐經(jīng)督脈灸療法對腎虛督寒型AS患者腸道微生物和腸黏膜免疫反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，治療后的糞便微生物硫酸鹽還原菌、自體桿菌和類桿菌數(shù)量顯著降低［26］。AS的治療應(yīng)重視調(diào)理脾胃，脾能運(yùn)濕。濕邪為AS的主要致病因素，易滯留腸道，影響腸道菌群的生存環(huán)境，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，運(yùn)用清熱燥濕運(yùn)脾法及溫中燥濕運(yùn)脾法可明顯改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、修復(fù)失衡的腸道菌群，進(jìn)而有效扭轉(zhuǎn)內(nèi)濕致病局面［27-28］。HUANG等［29］對AS糞便樣本進(jìn)行分組測序，結(jié)果顯示，AS患者的腸道微生物群與健康對照組的腸道微生物群不同，表明中藥組在一定程度上可能對腸道菌群是有利的。有研究證實(shí)，腸道菌群失調(diào)在AS患者中普遍存在，且與外周血反映AS疾病活動(dòng)指標(biāo)的高表達(dá)相一致，相比于傳統(tǒng)的單純免疫抑制劑治療，通過改善腸道菌群失調(diào)，綜合治療后相關(guān)指標(biāo)表達(dá)下降，同時(shí)反映AS疾病活動(dòng)程度的Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)性指數(shù)也降低，提示改善腸道菌群失調(diào)對提高AS的綜合療效具有積極的意義［30］。因此，廣大研究者可進(jìn)一步探討AS與腸道菌群之間可能存在的相關(guān)性，以期為AS的精準(zhǔn)治療貢獻(xiàn)力量。

2.3 運(yùn)動(dòng)與飲食 運(yùn)動(dòng)與飲食在疾病的治療過程中扮演著重要的角色，對于疾病的預(yù)防和疾病后期的調(diào)護(hù)意義重大，其與腸道菌群也存在一定相關(guān)性。冷思逸等［31］研究顯示，運(yùn)動(dòng)對腸道菌群具有重要調(diào)控作用，進(jìn)而影響著各類自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)控腸道菌群改善腸道屏障功能、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)和改善血糖穩(wěn)態(tài)等，在自身免疫性疾病的防治中發(fā)揮重要作用，為促進(jìn)機(jī)體健康及自身免疫性疾病的防治提供新的思路與策略。此外，膳食結(jié)構(gòu)也能夠通過腸道菌群影響自身免疫性疾病。膳食是胃腸道與外界最直接的聯(lián)系，膳食會(huì)影響腸道微生物的基因及組成，不同代謝底物的優(yōu)勢菌群差異明顯，從而影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能［32］。飲食與運(yùn)動(dòng)對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，可為今后AS的治療提供一定的理論參考。

3 西醫(yī)學(xué)對AS腸道菌群的研究

3.1 代謝組學(xué)研究 代謝組學(xué)通過更深入地表征疾病背后的致病機(jī)制，可以揭示潛在的新生物標(biāo)志物診斷疾病，并在一定程度上指導(dǎo)疾病的治療。在自身免疫性疾病方面，可作為AS的輔助診斷方法以及監(jiān)測患者病情變化［33］。腸道菌群通過不同的代謝模式，產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸及其衍生物、膽汁酸等。這些代謝產(chǎn)物可直接或間接影響宿主的免疫應(yīng)答，促進(jìn)或延緩自身免疫性疾病的發(fā)生［34］。SCFAs具有良好的調(diào)節(jié)免疫力的治療前景，可能參與細(xì)菌和宿主細(xì)胞之間的復(fù)雜信息網(wǎng)絡(luò)，為進(jìn)一步研究新的藥理學(xué)靶點(diǎn)提供參考方向，并為應(yīng)用飲食干預(yù)自身免疫性疾病的發(fā)作和改善疾病活動(dòng)度提供一定的可能性［35］。研究顯示，口服不飽和脂肪酸補(bǔ)充劑能夠改善炎癥性風(fēng)濕病的活動(dòng)度，顯著降低紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平，可能成為風(fēng)濕病的輔助治療途徑［36］。有研究對AS患者糞便樣本進(jìn)行鳥槍法宏基因組學(xué)測定，以探索疾病狀態(tài)下的腸道微生態(tài)失調(diào)情況，結(jié)果證實(shí)，參與色氨酸代謝的許多酶的基因豐度差異［37］。這些數(shù)據(jù)表明，色氨酸及其代謝物是腸道微生物組潛在影響AS發(fā)展的一種機(jī)制。吲哚-3-乙酸（IAA）是一種重要的微生物色氨酸代謝物，可以調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)并抑制炎癥反應(yīng)，通過全基因組測序?qū)δc道微生物群組成進(jìn)行剖析。SHEN等［38］發(fā)現(xiàn)，IAA通過增加擬桿菌和減少變形桿菌和厚壁菌改變腸道微生物群的組成，還增加了假長雙歧桿菌和毛氏黏液螺旋桿菌的豐度，IAA通過恢復(fù)腸道微生物群落之間的平衡，介導(dǎo)AS的治療。目前，以腸道菌群為對象的代謝組學(xué)正在被廣大研究者探索，有關(guān)包括AS在內(nèi)的自身免疫性疾病的研究正在逐步被補(bǔ)充，為自身免疫性疾病的精準(zhǔn)治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

3.2 TNF-α靶向治療研究 AS的靶向治療藥物主要為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑，通常認(rèn)為，宿主TNF-α水平會(huì)與腸道菌群相互作用從而影響AS的疾病進(jìn)展。DAI等［39］通過16S rDNA擴(kuò)增子測序和生物信息學(xué)分析對AS糞便標(biāo)本微生物區(qū)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，AS患者的樣本中存在明顯的微生物組成差異，其特征是產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌豐度較低，所有患者在抗TNF-α治療后微生物群組成和功能剖面與健康對照組相比均有恢復(fù)趨勢，可能和影響產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌有關(guān)。有研究證實(shí)，抗TNF-α治療可以減輕蛋白多糖誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，減少踝關(guān)節(jié)炎癥，改善回腸組織破壞，并調(diào)節(jié)腸道微生物群和腸道屏障功能。這些結(jié)果通過調(diào)節(jié)AS的腸道菌群，為抗TNF-α治療策略提供了新的見解［40］。有學(xué)者采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)和生物信息學(xué)方法探討TNF-α抑制劑治療AS的作用機(jī)制，結(jié)果顯示，腸道免疫網(wǎng)絡(luò)免疫球蛋白A，細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用及Ras信號通路等感染相關(guān)通路和代謝相關(guān)通路均參與了TNF-α抑制劑的治療過程，為TNF-α抑制劑的作用機(jī)制提供了見解［41］。TNF-α靶向治療AS意義重大，現(xiàn)階段大部分靶向治療藥物對腸道菌群的影響機(jī)制尚不清楚，通過探索腸道菌群尋找AS新的治療靶點(diǎn)，值得更多研究進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

隨著疾病進(jìn)展，AS可發(fā)生脊柱強(qiáng)直，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，以腸道菌群為靶點(diǎn)治療AS的策略正在被廣大學(xué)者探索，運(yùn)動(dòng)和膳食結(jié)構(gòu)能夠改善AS患者的腸道菌群穩(wěn)態(tài)，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面也具有較好的效果。腸道菌群代謝組學(xué)可深入地表征疾病背后的致病機(jī)制，可以揭示潛在的新生物標(biāo)志物，這為靶向治療AS提供了可能。總的來說，中醫(yī)藥和生物制劑在調(diào)節(jié)腸道菌群生態(tài)平衡方面的臨床效果穩(wěn)定。如今腸道菌群和自身免疫性疾病的關(guān)系研究已成為熱點(diǎn)，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，利用16S rDNA及宏基因組測序等手段，會(huì)有越來越多的研究證實(shí)腸道微生態(tài)的紊亂與人類多種自身免疫性疾病包括AS存在密切聯(lián)系。故本文基于腸道菌群現(xiàn)階段治療AS的研究進(jìn)展，希望能為臨床提供一定參考，讓更多患者受益。

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收稿日期：2023-09-05；修回日期：2023-10-27