急性缺血性腦卒中基于CYP2C19基因檢測行抗血小板治療的臨床效果

郭秀梅 林小娟 吳靜 林昭敏

缺血性腦卒中是腦血管病最常見類型，由腦部血液循環障礙引起，具有高發病率、高致殘率、高病死率、高復發率的特點[1]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]明確指出急性缺血性腦卒中處理包括早期診治、早期預防再發及早期康復。通過積極控制危險因素，盡早規范化應用抗血小板藥物，治療并降低復發風險是缺血性腦卒中必要的手段。臨床工作中，最常見2 種抗血小板藥物為阿司匹林、氯吡格雷，是預防及治療缺血性腦卒中的基礎藥物。《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》[3]明確指出，在預防血管事件中，氯吡格雷優于阿司匹林。因存在氯吡格雷抵抗現象，即使用標準劑量氯吡格雷，仍出現臨床缺血事件，考慮與CYP2C19 等位基因缺失相關，缺失率高達58.8%[4-5]。本研究通過回顧性調查2022年1月—2023年2月就診于福建省老年醫院神經內科且確診為急性缺血性腦卒中的病例，使用常規劑量氯吡格雷抗血小板聚集，其中部分病例行CYP2C19 基因檢測，并根據基因結果調整抗血小板方案，而后出現進展性腦卒中發生率降低，進一步分析CYP2C19 基因檢測指導個體化抗血小板治療的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性調查2022年1月—2023年2月就診于福建省老年醫院神經內科的156 例急性缺血性腦卒中患者，其中男性82 例，女性74 例。納入標準：（1）符合缺血性腦卒中診斷標準即頭顱磁共振顯示為新發病灶。（2）發病時間＜2 d。（3）非溶栓治療。（4）規范化使用氯吡格雷抗血小板治療。排除標準：（1）其他類型腦血管疾病，如腦出血、短暫性腦缺血發作等。（2）氯吡格雷藥物過敏。（3）既往有凝血功能異常疾病，如血友病、白血病等。（4）嚴重心肝腎功能不全。符合納排標準有102 例，男性53 例，女性49 例。根據是否行CYP2C19 基因檢測分組，對照組63 例，觀察組39 例。本研究經福建省老年醫院倫理委員會批準[倫審科研第（20230903）號]。

1.2 方法

對照組單純使用氯吡格雷抗血小板治療，氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20056410，規格：75 mg）口服，75 mg/次，1 次/d，療程≥6 個月。

觀察組使用氯吡格雷抗血小板并行CYP2C19 基因檢測，基因檢測后統一治療方案。快代謝型，標準劑量氯吡格雷75 mg/ 次，1 次/d ；中代謝型，增加劑量氯吡格雷150 mg/次，1 次/d，或更換抗血小板藥物替格瑞洛（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20193177，規格：90 mg），90 mg/次，2 次/d，口服；慢代謝型，更換抗血小板藥物替格瑞洛，45 mg/次，2 次/d，口服，療程≥6 個月。

1.3 觀察指標

收集對照組與觀察組病例基礎資料，包括姓名、性別、年齡、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、基礎病（高血壓、糖尿病、腦卒中史）、吸煙、飲酒、高脂血癥、美國國立衛生院卒中量表（National Institution of Health stroke scale，NHISS）評分。觀察組CYP2C19 分布情況（包括基因類型、代謝類型）。磁共振影像資料由福建省老年醫院影像科提供，磁共振儀器來自上海聯影公司，型號為uMR560，1.5T，血脂、HCY 數據均來自福建省老年醫院檢驗科，基因檢測報告均來自廣州歐蒙未一醫學檢驗實驗室。NHISS評分范圍為0～42分，分值越高即神經受損越嚴重，參考駱嵩等[6]對腦梗死是否進展評價標準，分別在入院時和入院2 周行NHISS 評估，若臨床癥狀進行性加重（入院2 周NHISS 評分較入院時＞2分）歸為進展性腦卒中，與之相反（入院2 周NHISS 評分較入院時≤ 2 分）為非進展性腦卒中。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組基線資料比較

2 組平均年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、既往腦卒中史、高HCY、吸煙、飲酒、入院NHISS 值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組基線資料比較

2.2 觀察組基因分布情況

觀察組入院均行CYP2C19 基因檢測，有3 種代謝類型，6 種基因類型。見表2。快代謝型基因分型為*1/*1，構成百分比為7.69%，繼續使用標準劑量的氯吡格雷；中代謝型基因分型為*1/*2、*1/*3，構成百分比分別為46.15%、15.38%，可更換其他抗血小板藥物（如替格瑞洛等）或增加氯吡格雷劑量；慢代謝型基因分型為*2/*2、*2/*3、*3/*3，構成百分比分別為23.08%、5.13%、2.56%，需更換其他抗血小板藥物。

表2 觀察組39 例CYP2C19 基因分布情況

2.3 CYP2C19 基因檢測對急性缺血性腦卒中療效的影響

本研究2 組患者根據臨床癥狀、入院時和入院2 周NHISS 評分評估療效，分為進展性腦卒中與非進展性腦卒中，其中對照組與觀察組進展性腦卒中分別為17 例與4例，非進展性腦卒中分別為46 例與35 例；對照組進展性腦卒中發生率為26.98%，觀察組進展性腦卒中發生率為10.26%，差異有統計學意義（χ2＝4.123，P＝0.042）。

3 討論

急性缺血性腦卒中是腦動脈閉塞最終引起腦組織梗死而出現神經功能障礙綜合征，亦稱急性腦梗死，目前是我國居民首位死亡原因[7]。“Time is brain”是針對急性缺血性腦卒中全球范圍內的口號，即急性缺血性腦卒中有最佳時間窗，越早就醫，獲益越大。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]提出，在最佳時間窗內，血管再通（動脈取栓、靜脈溶栓）挽救腦組織；對不符合上述治療方案的，積極盡早行抗血小板治療。臨床工作中，氯吡格雷是最常使用的抗血小板藥物之一，但部分患者規范使用氯吡格雷抗血小板后未能獲益，考慮存在氯吡格雷抵抗現象，特別是亞洲人群，發生率高達65%[8]。

氯吡格雷抗血小板功能是通過選擇性抑制二磷酸腺苷實現[9]。氯吡格雷抵抗現象機制尚不明確，但受多種內外因素影響，其中基因多態性是氯吡格雷抵抗關鍵性因素，特別是CYP2C19 基因[10-12]；此外，還與年齡、血小板反應性、藥物相互作用等相關[13]。本研究中突變基因為CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3，其中后兩者是基因突變主體，特別是CYP2C19*2，通過等位基因中外顯子突變，提前終止蛋白質合成，編碼蛋白催化活性降低或喪失，均可引起成CYP2C19 基因活性降低，進而導致對氯吡格雷代謝及活化效能降低，無法發揮有效的抗血小板能力，導致氯吡格雷抵抗，符合文獻報道[14]；未見有CYP2C19*17，未有超快代謝類型。本研究中代謝型和慢代謝型根據基因檢測結果調整抗血小板方案，符合氯吡格雷基因檢測個體化治療指南，但多篇文獻提到中代謝型增加劑量獲益并不明顯[15-17]。對照組未行CYP2C19 基因檢測，若存在等位基因突變，產生氯吡格雷抵抗現象，引起氯吡格雷代謝率降低，從而導致抗血小板作用減弱，未及時更換抗血小板藥物，使患者在急性缺血性腦卒中治療過程中臨床癥狀進行性加重概率增高，即出現進展性腦卒中。

進展性腦卒中是指發病后多種危險因素共同作用引起神經功能進一步惡化或臨床癥狀進行性加重，主要影響因素為梗死部位、抗血小板藥物抵抗、血壓、血脂等，主要發病機制為缺血進展、腦卒中復發、腦水腫等；因影響因素錯綜復雜且發病機制復雜多變，導致預后不佳，致殘率、病死率更高，其發生率為13.3%～36.8%[18-19]。臨床工作中需積極控制危險因素，針對進展性腦卒中不同機制予以針對性治療，即早識別早防治，最終改善急性缺血性腦卒中患者預后。本研究中，進展性腦卒中發生率為20.59%，其中對照組進展性腦卒中發生率為26.98%，觀察組進展性腦卒中發生率為10.26%。觀察組進展性腦卒中發生率低，根據文獻報道，可能早期行CYP2C19 基因檢測，根據基因報告使用抗血小板藥物有關[20-21]。本研究CYP2C19 基因檢測對急性缺血性腦卒中療效影響中，一定程度上表明CYP2C19 基因檢測的必要性。

綜上所述，我國氯吡格雷抵抗現象發生率較高，行CYP2C19 基因檢測可預測該現象，對急性缺血性腦卒中的臨床治療、復發及二級預防具有重要臨床意義；為預防進展性腦卒中發生，應及早識別，積極診治，改善缺血性腦卒中最終預后；為使急性缺血性腦卒中患者最大程度獲益，若過了最佳時間窗，必須盡早抗血小板治療，行基因檢測指導臨床進行個體化精準治療是可行的。