心臟瓣膜鈣化對老年冠心病病人預后的影響

查志敏 劉歡 王向明 李秋爽 郭妍

心臟瓣膜鈣化(cardiac valve calcification,CVC)是指以主動脈瓣及二尖瓣為主的心臟瓣膜的慢性退行性變。主動脈瓣較二尖瓣承受的壓力更大,因而發病率更高。瓣周組織發生纖維化和鈣質沉積,使原本柔軟的瓣葉變形且硬度增加,導致瓣膜結構和功能異常[1]。傳統觀念認為,CVC是一種良性病變,通常不會影響血流動力學或者引起癥狀。但相關研究發現,CVC與心血管事件風險增加有關[2-3]。盡管如此,與CVC相關的心血管事件風險增加的機制并不完全明確。

有研究證實,CVC無論是在組織病理學方面,還是在危險因素上,與動脈粥樣硬化都有著相似之處。這可以解釋為微鈣化參與了粥樣斑塊形成,并且可能破壞易破裂區域的穩定性。不僅如此,在血管壁中,彈性層的鈣化也是導致動脈僵硬的一個重要因素[4]。Otto等[3]的研究發現,即使調整了冠狀動脈鈣化的因素,心血管死亡率的增加仍與CVC相關。類似的,在臨床實踐中,可以看到一些冠心病病人即使在高齡期也沒有表現出CVC,反之,部分CVC病人也未共存動脈硬化。這表明心血管系統的共鈣化并不是使CVC相關心血管風險增加的唯一解釋。CVC是隨冠心病的發生隨機出現,還是因特定的機制引起,目前尚不清楚。本研究就老年冠心病病人CVC的相關危險因素以及對預后的影響進行探討,以期為預防和延緩CVC的發生、改善老年冠心病病人的預后提供依據,也為尋找治療CVC的藥物靶點提供思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2013—2016年在南京醫科大學第一附屬醫院老年心血管科住院的140例老年冠心病病人,其中男108例,女32例,年齡60～98歲,平均(78.58±11.88)歲。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)經冠脈造影或冠脈 CT 血管成像(computed tomography angiography,CTA)證實,左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈及其主要分支中至少有1支管腔狹窄≥50%。排除標準:(1)既往有風濕性心臟瓣膜病或其他先天性心臟瓣膜疾病;(2)既往存在腫瘤、免疫系統疾病、嚴重肝腎功能不全[轉氨酶≥3倍正常值上限,腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/min]、甲狀腺功能異常者;(3)存在左室功能不全,左心室射血分數<50%。本研究通過本院倫理委員會批準(倫理批號:2022-SR-185)。研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集:收集病人的臨床資料,如年齡、性別、身高、體質量、既往病史(包括糖尿病史和高血壓史)、吸煙史及服藥情況。

1.2.2 實驗室指標:病人隔夜禁食8 h以上,留取空腹靜脈血行實驗室指標檢測,包括血常規、肝腎功能、空腹血糖、血脂、血電解質、糖化血紅蛋白、凝血功能、甲狀腺功能、心肌損傷標志物、B型鈉尿肽前體、1,25羥維生素D3[1,25(OH)D3]等指標。

1.2.3 心臟超聲的評估:選用飛利浦 EPIQ7C 多普勒彩色超聲儀(探頭型號X5-1、S5-1,探頭頻率1.0～5.0 MHz)進行超聲檢查,記錄左房內徑(left atrial diameter,LAD)、左室舒張期內徑、左室收縮期內徑、左室射血分數、心臟瓣膜的鈣化情況。CVC定義為心臟瓣葉或瓣環存在至少1個>1 mm的強回聲區。

1.2.4 頸部血管超聲的評估:病人取仰臥位,設置探頭頻率為10～12 MHz,采用飛利浦 EPIQ7C多普勒彩色超聲儀,于縱切面和橫切面掃查頸總動脈及膨大處。主要測量頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)以及頸動脈斑塊發生情況。

1.2.5 冠脈狹窄程度評定:采用Gensini評分進行評定。首先依據病人冠脈狹窄情況計分:管腔狹窄≤25%計1分,26%～50%計2分,51%～75%計4 分,76%～90%計8 分,91%～99%計16 分,100%計32分。然后根據不同冠脈節段分配系數:左主干為5.0,左前降支近段為2.5,左回旋支近段為2.5,左前降支中段為1.5,第2對角支為0.5,后側支為0.5,其他冠脈節段為1.0。再將管腔狹窄程度得分乘以對應的節段評分系數,各病變冠脈節段積分相加即為該病人的Gensini評分。

1.2.6 隨訪:采用電話詢問及查詢本院就診記錄的方式進行隨訪,出現主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebral events,MACCE)或隨訪滿5年視為隨訪結束,研究截止時間為2021年12月。MACCE包括:短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征、冠脈再次血運重建、因心衰再次入院治療以及全因死亡。

2 結果

2.1 臨床資料分析 共納入140例老年冠心病病人,其中CVC病人58例,與無CVC組相比,CVC組病人年齡更大,血紅蛋白、血小板、BMI、白蛋白、TC、LDL-C及eGFR較低,尿素氮、肌酐水平較高,差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 CVC組和無CVC組病人的臨床基本資料

2.2 心臟超聲分析 與無CVC組相比,CVC組左室收縮末內徑較大,左室射血分數、左室短軸縮短率更低,差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 CVC組和無CVC組病人心臟彩超參數比較[M(Q1,Q3)]

2.3 頸部血管超聲分析 CVC組檢出頸動脈斑塊54例(98.2%),檢出率明顯高于無CVC組(P<0.01),2組CIMT差異無統計學意義。見表3。

表3 CVC組和無CVC組病人頸動脈斑塊檢出率、CIMT比較

2.4 臨床轉歸分析 CVC組發生MACCE 23例(39.7%),其中14例(24.1%)死亡,7例(12%)發生不良心血管事件,2例(3.4%)發生不良腦血管事件。無CVC組發生MACCE 10例(12.2%),其中5例(6.1%)死亡,3例(3.7%)發生不良心血管事件,2例(2.4%)發生不良腦血管事件。2組MACCE發生率差異有統計學意義(χ2=14.219,P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析顯示,CVC組 1 年無MACCE生存率為90.0%,無CVC組為97.4%;CVC組 3年無MACCE生存率為66.9%,無CVC組為86.6%,2組比較,差異均有統計學意義。2組無全因死亡生存率比較,差異有統計學意義,CVC組預后更差,見圖1。

圖1 老年冠心病病人無MACCE以及無全因死亡的 Kaplan-Meier 生存分析

2.5 危險因素分析 使用 Cox 模型探討MACCE的影響因素,首先進行單因素分析,將單因素 Cox 分析中P<0.15的自變量年齡、CVC、白蛋白、TC、尿素氮、LAD納入多因素分析,結果顯示尿素氮、TC、LAD、CVC是老年冠心病病人發生 MACCE 的相關影響因素(P<0.05)。CVC組發生 MACCE 的風險是無CVC組的2.350倍。同樣,對全因死亡進行多因素Cox回歸分析,結果顯示尿素氮、TC、LAD的風險仍然存在(P<0.05),而CVC不是老年冠心病病人全因死亡的影響因素。見表4。

表4 老年冠心病病人發生MACCE和全因死亡的多因素 Cox 回歸模型

3 討論

隨著我國老齡化人口比例的增加,退行性瓣膜病的發病率不斷升高[5]。既往研究顯示,在不同的疾病中,衰老、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟疾病、鈣磷代謝等與不同類型或重疊的心血管系統鈣化相關[6]。本研究中,我們納入了明確診斷的老年冠心病病人,發現有無合并瓣膜鈣化與是否存在糖尿病、高血壓、吸煙史以及鈣磷代謝并沒有表現出統計學關聯。這也說明了老年人群發生冠狀動脈粥樣硬化與發生瓣膜鈣化的危險因素存在著重疊性?；蛘哒f,老年人的CVC是動脈粥樣硬化發生在心臟的表現形式。這一點也得到了其他研究的肯定[7]。

有意思的是,有學者對這一假設提出了質疑,因為許多瓣膜鈣化病人沒有共存的血管疾病,反之,很多患有冠狀動脈疾病的病人并無瓣膜鈣化[8]。而且,盡管已經發現CVC與臨床心血管事件有關,但相對于公認的危險標記物來說,CVC的預測價值尚未顯示出優勢[9]。這也說明,CVC可能存在單獨的發病機制,并不是傳統觀念認為的CVC是一個衰退性的改變。這種差異以及二者之間相關性的機制目前還不清楚,需進一步研究明確。

在本研究中,CVC組和無CVC組冠脈狹窄程度相似,病史相似,但CVC組年齡更大,TC、LDL-C更低,腎功能更差,心功能也更差。血脂代謝異常一直被認為是 CVC 的重要危險因素之一,尤其是TC及相關脂蛋白。除了脂質本身在瓣膜內皮沉積引起直接損害之外,還會激活局部炎癥反應,啟動鈣化相關信號通路。但在本研究中,我們對血脂譜進行了分析,CVC組TC、LDL-C偏低,而TG、HDL-C和脂蛋白(a)都沒有顯示出差異。我們考慮這與本研究的所有老年冠心病的病人都在進行降脂藥物的治療(他汀類藥物或聯合依折麥布)有關,2組病人的血脂會受到藥物本身以及服藥醫從性的影響,CVC組表現出的低TC、低LDL-C趨勢可能存在偶然性。在已進行二級預防的冠心病人群中,血脂譜對于CVC發展的作用可能會弱化。既往也有研究表明,接受他汀類藥物治療的病人進一步降低LDL-C,并不改變斑塊的鈣含量[10]。另外,治療鈣化性主動脈病的隨機臨床試驗表明,他汀類藥物不能減緩主動脈狹窄的進展[11-12]。也有研究發現,CVC的存在與更差的血流動力學和功能狀態相關,這與背景心血管疾病,特別是與冠心病無關[13]。在本研究中,除了冠脈狹窄程度,CVC組也表現出更差的心臟功能,潛在解釋可能是CVC的瓣膜血流動力學效應。與正常瓣膜病人相比,瓣膜心臟病病人可能由于壓力或容量超負荷而改變了心功能和血流動力學。

在既往的研究中,各種人群均能發現CVC是心腦血管事件的獨立危險因素,如心肌梗死或缺血性卒中等[14-15]。對本研究人群進行生存分析發現,CVC組發生MACCE事件的比例更高,全因死亡率也更高。CVC組 3年無MACCE生存率為66.9%,而無CVC組達到86.6%。多因素Cox回歸分析提示CVC是MACCE的獨立危險因素,但不是全因死亡的獨立危險因素。我們認為,比起TC、尿素氮、LAD,對于老年冠心病病人的全因死亡,CVC的影響作用是弱的。Saran等[16]的研究也表明,CVC沒有增加死亡率,但會使預后惡化。

綜上所述,在傳統的臨床工作中,CVC多是被忽略的存在,但會以這樣或那樣的方式使潛在的疾病及其治療復雜化。長久以來,外科對CVC的重視程度遠超過內科,因為CVC在涉及心臟瓣膜手術時增加了手術方案的復雜性和困難[17]。相比之下,內科并沒有相應的有針對性的治療措施。盡管目前對 CVC 的發病機制已有大量研究,但是具體機制的了解仍有限,明確CVC的發病機制、尋找可能的治療靶點任重而道遠。