人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合吡格列酮治療多囊卵巢綜合征的療效

錢長明 楊 瑞 常麗麗 李慧慧

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是育齡女性常見的內(nèi)分泌異常型疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與代謝、腎上腺功能紊亂、下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常及遺傳等因素有關(guān)。其表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等[1]，嚴(yán)重時(shí)會誘發(fā)子宮內(nèi)膜非典型增生、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病[2]。研究顯示，PCOS 多發(fā)于16～40歲女性，發(fā)病率有逐年升高趨勢[3]。對PCOS 患者的治療以促進(jìn)女性月經(jīng)周期恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能紊亂和誘導(dǎo)排卵獲得妊娠為治療原則。目前，西藥治療方案主要有3 種：1）采用降低高雄激素血癥的藥物進(jìn)行治療，如糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥等；2）采用促進(jìn)排卵的藥物進(jìn)行治療，如氯米芬、促性腺激素等；3）采用胰島素增敏劑治療，如二甲基胍等[4]。吡格列酮是一種胰島素敏感劑，能夠有效降低外周胰島素抵抗，消除機(jī)體高雄激素異常情況，從而促進(jìn)PCOS 患者恢復(fù)排卵[5]。人絨毛膜促性腺激素（HCG）具有很好的促排卵效能，其療效已被研究[6]證實(shí)。目前，PCOS 的治療以聯(lián)合用藥為主，單一用藥治療效果不佳，但關(guān)于吡格列酮與HCG 聯(lián)合應(yīng)用治療PCOS 的療效研究較少，關(guān)于兩者聯(lián)合應(yīng)用對于患者的排卵、妊娠效果研究缺乏報(bào)道，因此本研究就吡格列酮聯(lián)合HCG 治療PCOS 的療效進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年3 月深圳市薩米醫(yī)療中心收治的110 例PCOS 患者作為研究對象，用抽簽法隨機(jī)分為觀察組與對照組，各55 例。觀察組年齡21～40 歲，平均（28.24±2.79）歲，病程2～7 年，平均（4.17±0.95）年；對照組年齡21～40 歲，平均（28.36±1.43）歲，病程2～7 年，平均（4.22±0.86）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合PCOS 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2）輸卵管造影檢查顯示患者雙側(cè)輸卵管均通暢，卵巢和子宮均沒有發(fā)生器質(zhì)性病變；3）性生活正常，男方精液檢查結(jié)果正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并甲狀腺疾病、庫欣綜合征、糖尿病和其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；2）男性精液異常、生殖器畸形、免疫性因素導(dǎo)致的不孕；3）其他因素引起的無排卵或稀發(fā)排卵，肥胖或偏瘦患者（體重指數(shù)＞23.9 kg/m2或＜18.5 kg/m2），以及高睪酮血癥相關(guān)的疾病；4）對吡格列酮和HCG過敏。

1.3 治療方法

對照組服用吡格列酮（杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060592，15 mg），30 mg/次，1 次/d，治療21 d。觀察組聯(lián)用HCG（北京泰格科信生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20091079，10 000 IU），在患者月經(jīng)第10 天時(shí)行陰道B 型超聲檢查，檢測患者卵泡的大小，當(dāng)其最大卵泡直徑超過20 mm 時(shí)，肌內(nèi)注射10 000 IU 的HCG 以誘發(fā)排卵，且告知患者當(dāng)日及次日同房。

1.4 觀察指標(biāo)

1）卵巢改善情況：治療前后，采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者卵巢體積、卵泡數(shù)量、最大卵泡直徑。2）性激素水平：治療前后，采用放射免疫法檢測患者血清黃體生成素（luteinizing hormone, LH）、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone,AMH）、雌激素（estrone, E2）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平。3）卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：治療前后，采用B 型超聲檢測兩組卵巢動(dòng)脈血流收縮期峰值流速（peak systolic velocity, PSV）、搏動(dòng)指數(shù)（pulse index, PI）以及舒張末期血流速度（end diastolic velocity, EDV）。4）統(tǒng)計(jì)兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。5）預(yù)后排卵與妊娠情況：隨訪1 年，比較兩組患者妊娠、自然流產(chǎn)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢改善情況

治療后，兩組卵巢體積縮小，卵泡數(shù)量減少，最大卵泡直徑提高，且觀察組變化幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者卵巢改善情況比較(±s)

表1 兩組患者卵巢改善情況比較(±s)

卵巢體積(ml) 卵泡數(shù)(個(gè)) 最大卵泡直徑(cm)組別 例數(shù)治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后對照組 55 13.62±2.78 9.86±2.07 13.15±3.48 10.15±2.66 0.75±0.13 0.86±0.22觀察組 55 13.45±2.51 7.16±1.18 13.27±3.51 7.28±2.24 0.77±0.22 0.98±0.25 t 值 0.337 8.404 0.180 6.121 1.741 2.672 P 值 0.737 ＜0.001 0.857 ＜0.001 0.132 0.009

2.2 性激素水平

治療后，兩組血清LH、AMH 水平均降低，E2、FSH 水平均升高，且觀察組變化幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者性激素水平比較(±s)

表2 兩組患者性激素水平比較(±s)

LH(IU/L) AMH(ng/ml) E2(ng/L) FSH(IU/L)組別 例數(shù)治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 55 12.30±3.28 9.37±2.25 10.35±3.34 4.27±1.0355.74±5.26 61.38±6.72 4.27±0.78 4.83±1.25觀察組 55 12.51±3.43 7.46±1.92 10.32±3.27 3.46±0.8954.68±5.24 65.13±7.65 4.39±0.57 5.68±1.52 t 值 0.328 4.789 0.046 4.413 1.059 2.731 0.921 3.203 P 值 0.743 ＜0.001 0.962 ＜0.001 0.292 0.007 0.359 0.002

2.3 卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療后，兩組卵巢動(dòng)脈血流PSV、EDV 均降低，PI 值升高，且觀察組卵巢動(dòng)脈血流PSV、PI 和EDV明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

PSV(cm/s) PI EDV(cm/s)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 31.62±4.73 26.13±2.250.57±0.12 0.61±0.08 13.15±3.34 11.72±2.36觀察組 55 31.78±4.29 22.35±2.48 0.55±0.11 0.72±0.10 13.27±3.27 9.22±1.59 t 值 1.748 11.269 0.456 9.845 0.683 16.095 P 值 0.083 ＜0.001 0.650 ＜0.001 0.496 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.5 妊娠率、自然流產(chǎn)率

隨訪1 年內(nèi)，觀察組自然妊娠率高于對照組（65.45% vs. 43.63%，χ2=5.280，P=0.022），自然流產(chǎn)率低于對照組（5.45% vs. 18.18%，χ2=4.274，P=0.039）。

3 討論

PCOS 是一種內(nèi)分泌及代謝異常所致疾病，其發(fā)生與胰島素抵抗、腎上腺內(nèi)分泌功能異常、高胰島素血癥等緊密相關(guān)，卵巢內(nèi)高濃度的雄激素不僅會抑制卵泡成熟，不能進(jìn)一步形成優(yōu)勢卵泡，而且能使卵泡壁過度增厚而無法破裂，造成卵泡閉鎖，從而引起月經(jīng)周期延長、稀發(fā)排卵、不孕和閉經(jīng)等癥狀[8]。流行病學(xué)資料顯示，我國生育期女性PCOS 患病率為5.6%，青春期女性的患病率介于3.69%～12.82%[9]。另外，PCOS 顯著提高了女性的住院率和其他并發(fā)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，2007—2017 年，中國PCOS患者年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的傷殘調(diào)整壽命年增長率為3.68%，在全球高居第二位[10]。因此，對PCOS 進(jìn)行及時(shí)有效的治療極為重要。

目前，其治療方法主要包括抗高雄激素血癥治療、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、體重控制、生活方式的改變、處理代謝紊亂和胰島素抵抗等[4]。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬于胰島素增敏劑，可以有效激活機(jī)體內(nèi)的過氧化物酶體增殖物激活受體γ，調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，提高外周組織和肝臟的胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，從而控制血糖[11]。且吡格列酮還可抑制相關(guān)酶活性，從而通過抑制卵巢和腎上腺分泌雄激素，達(dá)到降低機(jī)體雄激素的目的[12]。但單一使用吡格列酮的效果不佳，常與其他藥物合用治療，目前關(guān)于吡格列酮聯(lián)用阿法骨化醇[13]、二甲雙胍[14]治療PCOS 均有研究報(bào)道，但關(guān)于其與HCG 聯(lián)用的療效研究較少。HCG 是從孕婦尿液中提取的，與LH 生物活性類似的激素物質(zhì)，一次性注射10 000 IU 時(shí)，可產(chǎn)生相當(dāng)于自然周期排卵前LH 峰值的20 倍效能。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組卵巢體積縮小，卵泡數(shù)量減少，最大卵泡直徑提高，且觀察組變化幅度更大；隨訪1 年內(nèi)，觀察組自然妊娠率顯著高于對照組，自然流產(chǎn)率更低。表明聯(lián)合使用HCG 能顯著改善患者的卵巢功能，使患者恢復(fù)排卵，自然妊娠率更高。吡格列酮可以起到抑制肝臟合成葡萄糖，增加外周組織對胰島素的敏感性，通過降低血液中胰島素水平來達(dá)到糾正高雄激素的狀態(tài)，調(diào)節(jié)卵巢由于糖代謝異常所導(dǎo)致的胰島素抵抗，從而阻斷了異常代謝對排卵功能的抑制，而達(dá)到了誘發(fā)排卵的目的。HCG 的作用類似LH，但與之相比，其半衰期更長，與受體結(jié)合時(shí)親和力更高，生物學(xué)效能約為LH 的6 倍，因此，HCG 有助于維持黃體功能，分泌大量孕酮；同時(shí)HCG 可通過增強(qiáng)或抑制一系列細(xì)胞因子與生長因子的功能，間接影響子宮內(nèi)膜中血管生成，從而增加滲透性和母-胎之間的血液供應(yīng)，因此有助于胚胎入侵，延長子宮內(nèi)膜蛻膜化進(jìn)程和子宮內(nèi)膜著床窗等[15]。因此，在吡格列酮的基礎(chǔ)上，聯(lián)用HCG 具有療效疊加作用，可顯著改善患者的排卵功能，提高妊娠率。

內(nèi)分泌紊亂是引起PCOS 發(fā)生的重要因素。患者胰島素升高，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而導(dǎo)致患者血清E2水平降低；血清FSH 水平較低，會造成卵巢內(nèi)的小卵泡發(fā)育，而不會促進(jìn)優(yōu)勢卵泡的生成，且長時(shí)間將會引起卵巢多囊改變[16]；而LH 水平如果明顯升高，會對機(jī)體的卵巢膜間質(zhì)及細(xì)胞產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致雄激素水平升高，抑制卵泡的發(fā)育成熟，不能順利形成優(yōu)勢卵泡，引起障礙性排卵，最終導(dǎo)致不孕癥；血清內(nèi)高AMH會誘發(fā)高雄激素血癥，而高雄激素血癥會對始基卵泡的發(fā)生、生長以及顆粒細(xì)胞、卵泡內(nèi)膜細(xì)胞的增殖進(jìn)程產(chǎn)生一定的刺激作用，研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者病情越嚴(yán)重，血清AMH 水平越高，因此，血清AMH水平能有效反映PCOS 嚴(yán)重程度[17]。本研究中，治療后兩組血清LH、AMH 水平均降低，E2、FSH 水平均升高，且觀察組變化幅度更大，表明吡格列酮聯(lián)合HCG 能明顯改善內(nèi)分泌紊亂情況，調(diào)節(jié)患者性激素水平，與陳燕等[18]的研究結(jié)果相似，其采用HCG聯(lián)合吡格列酮治療PCOS 后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可明顯改善患者血清性激素水平。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組卵巢動(dòng)脈血流PSV、EDV 均降低，PI 值升高，且觀察組卵巢動(dòng)脈血流PSV、PI 和EDV 明顯優(yōu)于對照組。說明聯(lián)合用藥可改善患者卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。卵巢間質(zhì)的動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)能有效預(yù)測卵巢的排卵情況。在高水平LH 的推動(dòng)下，PCOS 患者血管會明顯擴(kuò)張，卵巢間質(zhì)動(dòng)脈血流速度會明顯增加，血管阻力降低[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮聯(lián)合HCG 治療后患者卵巢間質(zhì)動(dòng)脈血流PSV、EDV 顯著降低，PI 值顯著升高，說明聯(lián)合用藥降低了患者的血流速度。且本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥安全性較高。

綜上所述，吡格列酮聯(lián)合HCG 治療PCOS 臨床效果顯著，能明顯改善血清性激素水平和卵巢血流動(dòng)力學(xué)，從而促進(jìn)排卵，提高患者自然妊娠率，降低流產(chǎn)發(fā)生率。