試述細菌耐藥性的發現及防控策略

萬海剛，陳前忠

（大冶市農業農村局 湖北黃石 435199）

1928 年青霉素的發現開啟了抗生素抗感染的新紀元，在青霉素的大量使用后，一些金黃色葡萄球菌在青霉素的壓力選擇下，生產出了能降解青霉素的β-內酰胺酶，導致了金黃色葡萄球菌對青霉素產生了嚴重的耐藥性。現代研究表明，在一定的條件下，細菌獲得數十萬倍的耐藥性只需要短短的幾天時間。然而，研發出一種新型的抗生素類藥物需要幾年到幾十年的時間，從1990 年到目前，沒有新的抗生素藥物被研發出來，導致人類面臨抗生素瀕臨枯竭的局面；同時，細菌對抗生素所產生的耐藥性以及耐藥性所帶來的危害正在世界范圍內廣泛蔓延[1]。

具有耐藥性病原菌的出現給醫學領域帶來無法挽回的損失，它可能影響病人的健康，增加治療成本，降低治療效果，甚至導致病人死亡。隨著越來越多的病原體出現耐藥性，細菌耐藥性已經成為當今醫學界最嚴重的威脅之一，因此，研究細菌耐藥性及其新型防控措施顯得非常必要。

1 細菌耐藥性產生的原因

細菌耐的獲得性耐藥發現主要是由于人們對抗生素的濫用和不當使用。一方面，人們經常不規范的使用抗生素，甚至濫用抗生素，抗生素被大量使用與常規情況下相比給細菌提供了許多倍的篩選和進化機會，從而導致對抗生素有抗性的微生物產生，致使對抗生素敏感性降低的耐藥性生產和蔓延。此外，當前人們對抗生素不正確的使用方式也是導致細菌耐藥性發生的另一個原因，比如，藥物治療時間不足、藥物劑量不足、用藥不規范等，這些都會給細菌提供進化機會，從而形成抗生素耐藥性的細菌。另外，細菌耐藥性的發現也可能是由于抗生素的過度使用，抗生素的過度使用會導致大量的細菌突變，從而產生抗生素耐藥性的細菌[2]。

2 現有的抗耐藥策略

研究表明，細菌主要通過產生滅活酶、改變作用靶位和膜通透性、主動泵出系統、形成生物被膜和交叉耐藥等方式對抗抗菌藥物并形成耐藥性，針對耐藥性產生的主要原因和主要機制，現有的抗耐藥策略主要有以下幾種方式：①加強藥物管理。有效的藥物管理能有效地預防和控制細菌耐藥性的發生，比如，控制藥物使用的劑量、用藥頻率、療程等，可以減少耐藥細菌的產生；②技術改進。改善技術，如培養基等，可以更精確地檢測出耐藥的細菌，從而減少耐藥細菌的產生；③藥物開發。發展新的抗生素，以期對耐藥細菌有效，從而有效地控制細菌耐藥性。同時開展其他安全有效的新型替抗的藥物，如微生態制劑、中藥植物提取物制劑、植物天然藥制劑；④保護抗生素。抗生素抵抗細菌耐藥性的效果取決于抗生素的種類和細菌的數量，因此，應該加強抗生素的保護，以防止抗生素的濫用或不當使用；⑤加強細菌耐藥性監測與評估。對抗生素耐藥性全面系統的監測與危害性有效評估是防控耐藥性進一步產生的重要環節，國內應建立區域之間的監測網絡，同時加強與國際上的合作交流，在耐藥性的監測、危害評估以及防控新策略等方面信息互通、成果共享[3]。

3 未來針對細菌耐藥性的新策略

隨著細菌耐藥性的不斷增強，人類面臨無抗生素可用的危險境地。如果不采取行動，現在通過簡單的治療就能夠擺脫的細菌感染，可能再次成為容易導致死亡的原因。耐多藥細菌的迅速增加是全球健康的一個主要問題，因而需要使用新機制的抗生素來對抗耐藥性。首先，可以通過針對現有細菌的耐藥機制研發和篩選新型抗菌的化合物和酶類抑制劑。其次，采用細菌調控技術，通過基因治療、基因剪接技術、藥物調控等方式來抑制細菌耐藥突變的發生，從而降低細菌耐藥性的發生率，控制細菌耐藥性的發生。此外，采用抗菌藥物聯合治療，將多種藥物聯合起來用于治療，以期抑制耐藥細菌的發生，從而降低細菌耐藥性的發生率。最后，采用生物防治技術，通過調節微生物群落中抗生素耐藥菌的數量和種類，從而降低細菌耐藥性的發生率。對抗細菌耐藥性的新方法主要有以下幾個方面。

3.1 新型藥物的研發

有針對性地根據現有抗生素類藥物的耐藥機理，開展細菌耐藥性抑制劑或者新型抗菌藥物的研發。例如，細菌通過產生的β-內酰胺酶分解青霉素和頭孢菌素中的β-內酰胺環使其失去抗菌活性，可以針對β-內酰胺酶開展研究，研發β-內酰胺酶抑制劑破壞其結構或者活性，從而恢復β-內酰胺類抗生素的抗菌活性[4]。抗生素是細菌、真菌等微生物生長過程中產生的一種抑制或殺滅其他微生物的物質。因此，可以從現有的細菌、真菌等微生物的分泌中篩選新的抗菌物質，進而研發新的抗生素藥物。2015 年，人們從土壤微生物中分離出一種新的抗生素物質-泰斯巴汀（teixobactin），對目前廣泛耐藥的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等耐藥菌株均有較好的殺菌作用。研究發現，Teixobactin 主要作用于細菌的細胞壁而發揮作用，通過結合肽聚糖和磷壁酸，抑制細胞壁的合成；因為革蘭氏陽性菌細胞壁中肽聚糖和磷壁酸含量到達90%以上，革蘭氏陰性菌細胞壁中肽聚糖含量非常低且無磷壁酸；所以該藥物對革蘭氏陽性菌較為敏感，對革蘭氏陰性菌作用效果不理想。

噬菌體治療是新興的一種治療細菌感染的手段，噬菌體本身是一種病毒，通過進入細菌內部，分泌一些酶類等其他物質作用于細菌，導致細菌自身的新陳代謝受阻，最終導致菌體裂解；目前，研發出了抗生素耐藥致病菌的防治與凈化噬菌體，畜禽替抗保健型噬菌體制，耐熱廣譜噬菌體裂解酶等方面的產品在，并在規模化畜禽養殖場的減抗、替抗中得到了應用，為后抗生素時代畜禽和人類健康發揮作用[4-5]。

同時，可以針對細菌RNA 聚合酶改造、啟動細菌的自毀程序等新型藥物的研發，實現對細菌、真菌等微生物發揮抑制生長或殺滅的作用。

3.2 加強細菌耐藥性監測和抗菌藥物管理

細菌耐藥性的生產是由于人們長期不合理使用抗生素造成的。因此，針對耐藥性致病菌的預防和控制也是長期工程，不僅需要加強對耐藥性致病菌耐藥機制和耐藥性進行研究，而且需要投入大量的精力用于對耐藥性致病菌耐藥性進行監測和統計，以便于了解和掌握現有致病菌的耐藥性發展情況，更好地制定相關預防和控制措施。

另外，國家相關部門應繼續加強對抗生素類藥物的使用管理，特別是動物用抗生素藥物的使用管理和環境排放監管，減少不必要的抗生素類藥物的使用，減少致病菌耐藥性的產生[6]。

3.3 抗菌藥物的科學合理聯合應用

不同種類抗菌藥物之間的聯合應用，將在很大程度上有利于提高抗菌藥物對病原微生物的作用效率，對疾病起到較好的防治效果；作用于細菌繁殖期的β-內酰胺類抗生素與作用于細菌靜止期的氨基糖苷類抗生素的聯合使用，發揮了藥物的協同作用、提高了藥物對病原菌的作用效果，同時也減少了抗菌藥物的用量，進而減少了抗菌藥物耐藥性的發生。另外，敏感藥物的篩選和合理的用藥方案制定，對減少抗菌藥物的耐藥性也有很好的作用。比如兩種敏感藥物的輪換用藥和穿梭用藥，可有效地減少細菌耐藥性的發生[7]。

3.4 生物防治技術

在細菌耐藥性較為嚴重的今天，利用一種微生物的作用去防治另一種微生物的方法受到人們的廣泛關注，并取得了一定進展。微生態制劑就是利用一種有益的微生物去抑制或者殺滅另一種有害微生物的方法，在腸道菌群的調理、畜禽糞污的處理等方面都發揮了重要作用。同時，噬菌體也屬于生物防治技術的一部分，研究發現噬菌體除了對常見的病原微生物有較強的殺滅和侵蝕作用，自身還能產生殺菌作用，對病原菌具有較好的防治作用。另外，我國傳統的中草藥制劑也屬于生物防治的范疇，多種常見的天然植物草藥對細菌、病毒以及寄生蟲等病原微生物均具有較好的防治作用，中草藥以及提取物制劑由于其作用位點多、發揮作用成分復雜的特點，致使在臨床應用中微生物不易對其產生耐藥性，在很大程度上也能減少和替代抗菌藥物的使用，進而防止細菌耐藥性的產生[8]。

4 結論

細菌耐藥性的發現和發生對當今醫學領域帶來無法挽回的損失，它可能影響病人的健康，增加治療成本，降低治療效果，甚至導致病人死亡。現有的抗耐藥策略主要有：藥物管理、技術改進、藥物開發和保護抗生素等，但這些抗耐藥策略都不能完全避免細菌耐藥性的發生。未來可以采用更先進的策略，如細菌調控技術、聯合治療和生物防治技術，以期降低細菌耐藥性的發生率。■