基于病程細分的中醫優勢治療領域識別模型的理論驗證：以卵巢早衰為例

張瑞琪， 饒遠立， 龐震苗， 閆志來

（廣州中醫藥大學公共衛生與管理學院，廣東廣州 510006）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40 歲之前出現性腺功能減退的婦科疑難雜病[1]。根據臨床表現，韓氏婦科將POF 歸于“血枯”“閉經”“不孕”等范疇[2]。早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40 歲以前出現卵巢功能減退和月經異常，伴隨促性腺激素水平升高、雌激素水平波動性下降[3-4]。卵巢早衰（POF）是中醫傳統優勢病種之一，臨床實踐和研究[5-6]表明，卵巢早衰具有不同的4個階段：（1）隱匿期；（2）生化異常期；（3）顯性期；（4）卵巢早衰期。患者的病情可能按照上述4 個階段逐漸發生，或貫穿或波動于這4個階段。POI 共3 個階段，代表與卵巢早期老化相關的功能障礙[7-9]。與前者相比，卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）沒有年齡限制，更具有隱匿性。國家全面開放三胎，生育率卻不增反降，一方面是生育意愿降低，另一方面是有愿意生育的女性卻因卵巢早衰而陷入困境。目前中醫優勢病種的研究方法和技術缺乏統一、公認的標準，其挖掘方法主要分為臨床科研調查法和行政調查法，主要通過病例分型探討，缺少病程自身評價，而準確識別中醫治療的優勢領域，需要將疾病總體（病例分型）和疾病的不同病程時期結合[10-11]。POF 病程符合病程細分的典型特征。基于此，本研究選取POF 病例，采用分層貝葉斯模型進行病程時期區分，運用病程細分模型驗證中醫優勢治療領域的中醫優勢病程識別理論的可行性和可操作性。如果可行，則可納入更多病種進行研究，并提出可操作性的識別方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2021年6月在廣州市某三甲中醫院中醫婦科門診就診的卵巢早衰相關病例125 例，其中，其中卵巢功能障礙82例（包括DOR 59 例和POI 23 例），POF 43 例。125 例患者中，30 歲及以下11 例，占8.8%；31 ~ 35 歲者34 例，占27.2%；36 ~ 40 歲者47 例，占37.6%；40 歲以上者33例，占26.4%。

1.2 診斷標準 參照《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》[12]中有關DOR、POI和POF的診斷標準。

1.3 納入標準

1. 3. 1 DOR 病例納入標準 ①促卵泡生成素（FSH）≥10 U/L（連續2 個4 周）；②抗繆勒管激素（AMH）＜1.1 ng/mL；③兩側卵巢竇卵泡數（AFC）＜5～7枚的患者。

1.3.2 POI 病例納入標準 ①小于40 歲女性，且其月經稀發或停經≥4個月；②雌激素水平波動性下降；③2次FSH＞25 U/L（間隔4周）的患者[13-14]。

1.3.3 POF 病例納入標準 ①年齡在40 歲以下，排除懷孕，閉經至少4個月；②血清雌二醇（E2）水平降低；③FSH＞40 U/L（間隔1 個月以上）的患者[15-16]。

1.4 排除標準 病例資料不完整或中西醫診療方案交代不清的患者。

1.5 研究模型

1.5.1 卵巢早衰的病程細分模型 采用分層貝葉斯模型對125例POF病例進行病程時期區分，包括隱匿期、DOR時期、POI時期、POF時期，具體見圖1。

圖1 卵巢早衰（POF）病種的病程細分模型及相應治療方案Figure 1 Subdivision model of disease course for premature ovarian failure（POF）and the corresponding therapeutic regimen

1.5.2 卵巢早衰的治療方案 POF 的不同病程時期的治療方案見圖1，其中POI 時期的具體診療方案見圖2。

圖2 早發性卵巢功能不全（POI）的診療方案Figure 2 Diagnostic and therapeutic regimen for premature ovarian insufficiency（POI）

1.5.3 研究假設 ①不同病程階段中醫治療的組方模式與介入程度有差異；②DOR 階段，中醫介入程度越高，預后療效越好；③POF階段，中醫介入程度越高，預后效果越好。

1.6 療效判定標準 參照國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》[17]進行判定，療效分為痊愈、顯效、有效和無效。

1.7 統計方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數± 標準差（）表示，采用配對樣本t檢驗來驗證不同階段的中醫介入程度是否有差異，采用Pearson 相關分析探討中醫介入程度與治療效果的相關性。均為雙側檢驗，檢驗水平統一為0.05，即以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 在DOR 和POF 階段中醫治療介入程度差異分析 表1 結果顯示：病例數為DOR 的居多，占總病例數的47.2%（59/125）。隱匿型（或隱匿期）階段為0，理解為處于隱匿期的患者一般都是自行調養或選擇“看一看”，而癥狀到了DOR階段后才開始選擇治療，故這一階段的人數最多。

表1 卵巢早衰（POF）不同病程階段病例的基本診療信息Table 1 Basic diagnostic and therapeutic information of the patients with different stages of premature ovarian failure（POF）

從POF 的治療階段來看，在DOR 和POI 病程階段的治療處方中，基本都是以中藥方劑作為治療方式；到了POF 階段，以中藥方劑為主要治療方式，并輔助西藥治療。在中成藥的介入程度方面，DOR和POI階段更高，POF階段也很高，只是較前兩個階段略低。證明了POF 的不同階段，中醫藥的介入程度有所差異。

根據介入程度，按照診療模式、中藥方劑、中成藥、西藥處方比例關系，就每個病例征求醫師意見，給予一個中醫介入程度的分值（總分為10 分），采用配對樣本t檢驗法來驗證DOR（合并POI）階段與POF 階段的中醫介入程度是否有差異，如表2所示。

表2 卵巢早衰（POF）不同病程階段中醫介入程度評分比較Table 2 Comparison of scores on the degree of TCM intervention in different stages of premature ovarian failure（POF）（，分）

表2 卵巢早衰（POF）不同病程階段中醫介入程度評分比較Table 2 Comparison of scores on the degree of TCM intervention in different stages of premature ovarian failure（POF）（，分）

注：①P＜0.05，與POF階段比較

病程階段DOR（合并POI）階段POF階段例數/例82 43中醫介入程度評分9.80±0.37①9.10±0.26 t值P值9.55＜0.001

表2 結果顯示：在DOR 和POF 的治療階段，中醫介入程度差異在95%的置信區間下具有統計學意義（t=-3.70，P＜0.001）。表明支持不同病程時期醫生在POF 治療過程中的中醫介入強度和治療模式均有所差異，在中藥方劑的處方量上也有所不同。病程細分模型還是能夠較好地反映POF疾病的治療方式的。研究結果支持假設1。

2. 2 DOR 階段中醫介入程度與治療效果相關性分析 見表3。為了研究DOR階段中醫介入程度與治療效果的相關性，本研究選擇了69 例以前曾接受過西醫治療的病例作為研究對象，剔除了未接受過西醫治療、后續無跟蹤、診療次數僅1 次的12例患者。

表3 卵巢儲備功能減退（DOR）階段中醫介入程度與治療效果相關性分析Table 3 Correlation between the degree of TCM intervention and therapeutic outcomes in the stage of diminished ovarian reserve（DOR）

表3結果顯示：DOR階段中醫介入程度與治療效果呈顯著正相關關系，相關系數為0.679，在95%置信區間下，差異有統計學意義（P＜0.001）。研究結果表明，對于接受過西醫治療的患者來說，中醫介入程度越高，預后效果越好。研究結果支持假設2。

2.3 POF 階段中醫介入程度與治療效果相關性分析 見表4。為研究POF階段中醫介入程度與治療效果的相關性，選取35 例以前曾接受過西醫治療的病例作為研究對象，剔除了未接受過西醫治療、后續無跟蹤、診療次數僅1次的8例患者。

表4 卵巢早衰（POF）階段中醫介入程度與治療效果相關性分析Table 4 Correlation between the degree of TCM intervention and treatment outcomes in the stage of premature ovarian failure（POF）

表4結果顯示：POF階段中醫介入程度與治療效果呈顯著正相關關系，相關系數為0.432，相關性略低于DOR 階段，在95%置信區間下，差異有統計學意義（P＜0.001）。研究結果表明，在POF階段，中醫介入治療后的療效與DOR 階段相比有一定程度的降低，但仍具有一定的相對優勢。研究結果支持假設3。

2.4 專家訪談結果 在對POF 的4 個病程階段的中醫治療效果進行評價時，本研究還對5名中醫婦科專家進行了深度訪談，研究結論顯示：在POF的隱匿期如果能夠通過中醫的調理和治療，預后效果是最好的。其次是DOR 階段和POI 階段，通過中醫方劑的方式一般能夠起到較好的療效和預后效果。但是對于POF 階段來說，要看患者的依從性和治療周期，效果相對沒有前幾個病程階段好。從優勢治療領域識別來判斷，本研究認為在POF 病例中，優勢治療領域為隱匿期階段、DOR階段和POI階段，POF階段優勢稍弱。不同病程時期的優勢程度還是有所差別的，能夠支持前面所得出的研究結論。

3 討論

既往研究[8]表明，一般婦女的卵母細胞數量和質量隨著年齡的增長而降低，通常在40 歲左右開始下降，但有些婦女經歷卵巢儲備功能減退（DOR）較早，并過早不孕（病理性DOR）。此外，有研究[18]表明，卵巢早衰（POF）患病率因種族而異，大約1%的40 歲以下女性和0.1%的30 歲以下女性患有卵巢功能不全的疾病。目前，早發性卵巢功能不全（POI）和POF發病率均逐年上升，且患者群趨于年輕化[19-20]。因此，POF 的治療仍是臨床關注的重點。

在當前較少的相關文獻中，研究者都把某個病種看成是最小的評價單位[10]。本研究突破此局限，結合病程評價中醫治療效果。研究結果表明，在POF 治療過程中的不同病程時期，中醫介入強度和治療模式均有所差異，在中藥方劑的處方量上也有所不同。通過深度訪談得知，在POF的隱匿期如果能夠通過中醫的調理和治療，預后效果是最好的。其次是DOR 階段和POI 階段，通過中醫方劑的方式一般能夠起到較好的療效和預后效果。但是對于POF 階段來說，要看患者的依從性和治療周期，效果相對沒有前幾個病程階段好。

綜上所述，基于病程細分模型識別中醫優勢病程的理論具有可行性和可操作性。在DOR 階段和POI階段，對于接受過西醫治療的患者來說，中醫介入程度越高，預后效果越好。在POF 階段，中醫介入治療后的療效與DOR 階段相比有一定程度的降低，但總體來說還是具有一定的相對優勢的。用新的評價模型（個性化醫療—標準化醫療矩陣、病程細分模型）來識別中醫治療的優勢領域，并結合有中醫特色的評價標準，如引入中醫技術的使用率、治療后的生活質量、術后身體器官和功能保全度等標準，這在中醫治療優勢領域識別技術上可能會更深入，也更符合實際。

本研究的不足之處在于，由于研究經費的限制以及研究病例的較難獲取，本研究所選取的POF病例數尚有限，研究的樣本數量還有待進一步增加。另外，僅用POF 的一個病種作為研究對象比較單薄，未來可以增加病種數量、增加更多的中醫特色評價標準，以使研究更為深入和具體。