嶺南名中醫治療糖尿病的用藥規律分析

薛姍， 陳奕彤， 黃鴻鵬， 朱章志

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第五臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，廣東廣州 510405）

嶺南地區北依五嶺而南臨南海，雨水充沛，氣候炎熱，樹木茂盛，河流眾多，形成濕熱的氣候地理環境，并孕育了獨具嶺南地域特色的中藥材資源[1]。受嶺南地區獨特的氣候及環境的影響，嶺南地區居民的體質具有脾虛濕盛的特點，其體質特點對疾病的發生發展可產生一定的影響。

據糖尿病聯盟的調查數據，目前全世界約有4.63 億糖尿病患者，我國成人糖尿病患病率為11.9%，患者人數高達1.25 億，居世界首位[2]。糖尿病也是嶺南地區常見的慢性疾病之一。在嶺南地區獨特的氣候及環境影響下，嶺南地區糖尿病具有其鮮明的疾病特征，嶺南地區的名中醫辨治當地糖尿病患者亦具有明顯的用藥特色。隨著中醫藥現代化的開展，運用可揭示名中醫辨治疾病潛在價值規律的現代信息技術——數據挖掘技術[3]，探索其核心用藥和組方規律，已成為名中醫經驗總結與傳承的重要手段。本研究基于嶺南名中醫治療糖尿病的證治經驗，運用數據挖掘技術分析其用藥規律，以期更好地傳承和發展嶺南名中醫治療糖尿病的臨證經驗，為嶺南地區糖尿病的臨床治療及科研提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 資料的來源 嶺南名中醫名錄以當代廣東省名中醫、嶺南名醫錄、廣東地區名中醫為主。以嶺南地區名中醫的名字和糖尿病為主題詞在中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）等數據庫進行文獻檢索，并查閱當代嶺南著名醫家的經驗集、醫案集，篩選嶺南名中醫治療糖尿病的相關醫案，收集整理醫案中治療糖尿病的中藥處方資料。

1.2 資料的篩選 納入以下病案資料：（1）病案患者符合糖尿病的中西醫診斷；（2）病案資料如患者主訴、現病史、癥狀、舌脈、疾病診斷、組方用藥、劑量等記錄完整；（3）多次復診的醫案，僅收集較前方改動較大的處方。

排除以下病案資料：（1）不以治療糖尿病為主要目標的病案資料；（2）合并糖尿病的嚴重并發癥的病案資料。

1.3 數據的規范化 以《中藥學》[4]和2020版《中華人民共和國藥典》[5]對納入的中藥名稱、分類及性味歸經等進行統一。如將“熟附子”“黑順片”“淡附片”統一錄入為“附子”，將“酒萸肉”“山萸肉”統一錄入為“山茱萸”，將“淮山”錄入為“山藥”。對于同一中藥但因炮制方法不同、性味差異較大者，則分別錄入，如“生地黃”“熟地黃”等。性味中的“微寒”“微苦”“微溫”統一錄入為“寒”“苦”“溫”。

1.4 數據庫的建立 由一名研究者將納入病案的證型、處方及其所含中藥等信息錄入至Excel表，再由另一名研究者逐一核對錄入信息，建立數據庫。

1. 5 數據分析方法 采用Excel 的統計分析功能對中藥的性味歸經、分類以及中醫證型頻數進行描述性分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對中藥進行關聯規則分析：設置最低條件的支持度為15%，最小規則置信度為85%，前項＜3，提取2~4 項關聯規則結果，作為嶺南名中醫治療糖尿病的常用藥物組合。使用Cytoscape 3.9.1 對高頻中藥的關聯規則網絡連接關系進行可視化處理。采用IBM SPSS Statistics 26.0 進行聚類分析，探索嶺南名中醫治療糖尿病的潛在新處方。

2 結果

最終納入包括鄧鐵濤、劉仕昌、熊曼琪、李賽美、朱章志、劉敏、范冠杰、李惠林、萬曉剛、劉振杰、黃仕沛、劉志龍、呂雄、彭勝權、彭萬年、唐咸玉、熊莉華、曾慶明、歐陽衛權、季兵、馮維斌、葉偉洪、黃笑芝、樸春麗共24 位當代嶺南地區名中醫辨治糖尿病的醫案處方資料。共納入62 篇醫案，收集得到101 首處方，涉及210 味中藥。

2.1 嶺南名中醫治療糖尿病處方的中藥和證型頻數分析

2.1.1 中藥頻次 101首處方的210味中藥累計出現頻次為1 514次。出現頻數＞15次的常用中藥有29 味，按頻數由高至低排列分別為：炙甘草、黃芪、柴胡、葛根、茯苓、白術、黨參、黃芩、山藥、生地黃、黃連、干姜、桂枝、白芍、附子、大棗、麥冬、蒼術、丹參、天花粉、法半夏、淫羊藿、赤芍、玄參、玉米須、牡丹皮、砂仁、山茱萸、枸杞子。嶺南名中醫治療糖尿病常用中藥的頻數及頻率（頻數/1 514×100%）分布見表1。

表1 嶺南名中醫治療糖尿病的常用中藥（頻數＞15次）分布Table 1 The distribution of the commonly-used herbs（frequency over 15 times）for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.1.2 中藥的四氣五味、歸經及功效分類 對所納入的210味中藥的四氣五味、歸經及功效分類的統計結果顯示，嶺南名醫治療糖尿病中藥的四氣以溫性（73 次，占比34.76%）、寒性（68 次，占比32.38%）、平性（53 次，占比25.24%）藥較多，五味以甘（114 次，占比54.29%）、苦（99 次，占比47.14%）、辛（78 次，占比37.14%）為主，歸經多入肝（112 次，占比53.33%）、肺（85 次，占比40.48%）、脾（82次，占比39.05%）、腎（76次，占比36.19%）、胃（75 次，占比35.71%）經等，結果見圖1。210味中藥按功效可歸為18類，頻數居前6 位的藥物功效分類類別為補虛藥（46 次，占比21.90%）、清熱藥（32 次，占比15.24%）、活血化瘀藥（19 次，占比9.05%）、解表藥（16 次，占比7.62%）、祛風濕藥（13 次，占比6.19%）、利水滲濕藥（13次，占比6.19%）。結果見圖2。

圖1 嶺南名中醫治療糖尿病中藥的性味歸經分布Figure 1 The distribution of the property，flavor and meridian tropism of the herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

圖2 嶺南名中醫治療糖尿病中藥的功效分類Figure 2 The categories of the therapeutic actions of the herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.1.3 中醫證型 對嶺南名中醫治療糖尿病的中醫證型進行統計，共得到31 種證型，其中出現頻數≥5 次的證型分別是脾腎兩虛證（13 次，占比12.9%）、肝郁脾虛證（11 次，占比10.9%）、陽虛寒濕證（7 次，占比6.9%）、氣陰兩虛證（7 次，占比6.9%）、寒熱錯雜證（6次，占比5.9%）、脾虛濕熱證（6 次，占比5.9%）和脾虛痰濕證（6 次，占比5.9%）。具體結果見表2。

表2 嶺南名中醫辨治糖尿病的證型分布Table 2 The distribution of the traditional Chinese medicine syndrome types in diabetes mellitus treated by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.2 關聯規則分析 關聯規則是根據給定的數據挖掘項集之間的關聯性，通過設置支持度和置信度來衡量項集之間關聯的緊密程度[6]。運用IBM SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法對29 味常用中藥進行關聯規則分析，設置最低支持度為15%，最低置信度為85%，最大前項數為3，得到2 味藥的藥物組合（簡稱二聯藥組）3條，三聯藥組21條，四聯藥組4 條，結果見表3 ~ 表5。采用Cytoscape 3.9.1進行關聯規則的網絡可視化，結果見圖3。圖中的節點大小代表出現的中藥頻次，節點之間的連線越粗代表中藥之間聯系越緊密。

表3 嶺南名中醫治療糖尿病常用中藥的兩味藥的關聯規則Table 3 The two-herb association rules of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

表4 嶺南名中醫治療糖尿病常用中藥的3味藥的關聯規則Table 4 The three-herb association rules of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

表5 嶺南名中醫治療糖尿病常用中藥的4味藥的關聯規則Table 5 The four-herb association rules of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

2.3 聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0對常用中藥進行系統聚類分析，共得到5 個潛在新方組合。各聚類新方組合的藥物組成如下：C1：大棗、法半夏、柴胡、赤芍、黃芩、黃連、淫羊藿、砂仁、炙甘草、黨參、玉米須；C2：茯苓、白術、干姜、附子、桂枝；C3：葛根、天花粉、蒼術、生地黃、麥冬、玄參；C4：白芍、牡丹皮、丹參；C5：黃芪、山藥、山茱萸、枸杞子。高頻中藥聚類分析譜系圖見圖4。

圖4 嶺南名中醫治療糖尿病常用中藥聚類分析譜系圖Figure 4 The hierarchical cluster graph of the commonly-used herbs for diabetes mellitus prescribed by famous Chinese medical practitioners in Lingnan area

3 討論

3.1 嶺南地區糖尿病患者的中醫證型特點 糖尿病可歸屬于中醫學的“消渴”范疇，是中醫治療的優勢病種。嶺南濕熱的地理與氣候環境使嶺南居民的體質多表現為氣虛質、濕熱質、氣郁質和痰濕質[7-8]，其體質特點決定了嶺南名中醫治療糖尿病的辨證分型和組方用藥有其獨特的地域特色。本研究表明，嶺南名中醫辨治糖尿病的醫案中，證型出現次數最多的是脾腎兩虛證，其次為肝郁脾虛證，并多涉及氣虛、陰虛、陽虛、寒濕、痰濕、濕熱等多種證素，體現了嶺南氣候環境下的糖尿病患者以“虛”“濕”為主的致病特點。

3.2 嶺南名中醫的用藥規律分析 藥物功效分類結果表明，嶺南名中醫治療糖尿病的中藥的功效分類以補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥、祛風濕藥、利水滲濕藥為主。高頻中藥以炙甘草出現的頻次最多，黃芪和白術次之。現代藥理研究表明，炙甘草的甘草酸和甘草黃酮類化合物能刺激胰島素的分泌從而調節糖代謝[9]，黃芪的黃芪多糖[10]以及白術的揮發油[11]也被證實具有良好的胰島素增敏作用。性味歸經方面，藥性以溫性和寒性為主。嶺南人多寒熱之疾，故嶺南用藥多以溫寒性藥治之。藥味以甘、苦、辛為主，辛味發散，苦味降泄，甘味調和，三味合用以辛開苦降甘調之法調暢氣機[12]。歸經以歸肝經最多，這與已報道的糖尿病用藥規律研究的中藥歸經結果相一致[13]，也印證了《靈樞》“肝脆則善病消癉易傷”的觀點。

在用藥特點方面，24 位嶺南名中醫治療糖尿病既有共通之處，也有各自的特色理念和用藥差異，其相同之處在于：（1）以嶺南地區糖尿病“虛、濕”的病機為綱，多從六經辨證入手，重在補虛，用藥以調補腎脾先后天之本為法，在補虛的同時根據證候靈活配合使用祛濕藥和清熱藥，寒溫并用，攻補兼施。（2）擅用五指毛桃、布渣葉、救必應、化橘紅、廣藿香和陽春砂仁等嶺南道地藥材，以行氣健脾、清熱祛濕，符合嶺南糖尿病的辨證規律。除以上共同之處外，嶺南名中醫辨治糖尿病亦各有其獨特的經驗和治療側重點，如熊曼琪認為“瘀”貫穿消渴全程，易形成“瘀熱互結”，故常以加味桃核承氣湯導瘀下行、益氣養陰[14]；李賽美認為“降糖不遠寒、扶正重脾胃”，選方常以柴胡類方、葛根芩連湯為基礎方，用藥除了常用的炙甘草、柴胡、茯苓之外，還喜用黃連、黃芩等苦寒之藥[15]；朱章志認為消渴患者表現的陰虛內熱之象實為陽虛不斂，虛陽上浮，故以“扶陽”為法，常用附子、干姜、桂枝等溫熱藥使陰陽調和，虛陽潛藏[16]；范冠杰認為濕邪是消渴的關鍵，常以茵陳清熱祛濕之時佐以生地黃、玄參顧護陰液，并根據濕邪與陰虛的程度來調整祛濕藥與養陰藥的比例[17]。

3.3 關聯規則分析 關聯規則分析結果表明，在關聯藥組中頻次最高的分別是黨參-炙甘草、白術-茯苓-炙甘草、白術-黨參-炙甘草-茯苓，均蘊含了四君子湯的組方理念。四君子湯是中醫治療氣虛的基礎方，人參、白術、茯苓、炙甘草四藥合用，適合脾喜燥惡濕之性，具有益氣和中之功效。且研究表明，四君子湯通過調節胰島素分泌、降低胰島素抵抗、增加肝糖原合成等機制調節糖脂代謝[18]。此外，四聯藥組的黃連-葛根-炙甘草-黃芩是葛根芩連湯的組成，葛根芩連湯是臨床治療“消渴”的經典名方，方中黃連被稱為“消渴圣藥”，配黃芩共解血中糖毒[19]。現代藥理研究表明，葛根芩連湯通過促進NCI-H716細胞的增殖和凋亡來調節胰高糖素樣肽1（GLP-1）的分泌，從而降低血糖水平[20]。其余兩條四聯藥組皆為小柴胡湯的藥物組成。柴胡類方具有疏肝、清肝、平肝之效，可奏苦降、辛開、甘補之力，使氣機調暢，氣血調和，則諸病可愈。小柴胡湯可提高外周組織對胰島素的敏感性，從而達到降糖效果[21]。

3.4 聚類分析 對高頻中藥進行的系統聚類分析得到5 個潛在新方組合。新方組合1（法半夏、柴胡、黃芩、黃連、炙甘草、大棗、黨參、赤芍、玉米須、淫羊藿、砂仁）為小柴胡湯的化裁方。方中柴胡解郁升陽，配黃芩、黃連清瀉少陽之熱，半夏辛散痞結，辛開苦降調暢氣機，黨參、大棗、炙甘草益氣健脾，扶正祛邪。李賽美教授認為，糖尿病患者多有肝郁，而嶺南地區居民體質常兼氣郁，故其臨證當謹守“木郁達之”之法，以柴胡類方條達氣機[22]。柴胡劑加赤芍可活血化瘀，治其久病必瘀且標本兼治，加砂仁、淫羊藿溫陽化濕，配玉米須清熱利濕，使溫陽不助熱，清熱不傷陽。新方組合2（茯苓、白術、干姜、附子、桂枝）為附子理中湯的化裁方。糖尿病易出現命門火衰、脾腎陽虛之象，此方中的附子補腎助陽，干姜溫胃散寒，桂枝溫經通脈，茯苓、白術健脾利濕，共同溫補脾腎之陽。新方組合3（葛根、天花粉、蒼術、生地黃、麥冬、玄參）由玉泉丸合增液湯化裁而成，具有益氣生津、增液潤燥之效，尤適用于氣陰虧虛之消渴，此方也與章真如用于治療糖尿病的效驗方氣陰固本湯組成相似。研究表明，氣陰固本湯具有穩定和降低血糖的作用[23]。新方組合4（白芍、牡丹皮、丹參）中的牡丹皮-丹參是治療糖尿病各期血瘀血熱或郁熱互結的常用藥對[24]，兩藥相配可清熱涼血、祛瘀生新；對于肝氣久郁所致的瘀熱，可在牡丹皮-丹參的基礎上配以白芍。新方組合5（黃芪、山藥、山茱萸、枸杞子）中的山藥、山茱萸、枸杞子是滋陰益腎、養肝補脾的重要組合，加黃芪益氣健脾，尤適于肝脾腎三陰不足的消渴證。消渴以陰虛為本，肝腎陰虛是消渴較為常見的證型[25]。“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之”，五臟各方面都有陰精，但統歸于腎[26]，以上四味重補腎陰且兼調肝脾，達到養陰治消的效果。

3.5 嶺南名中醫論治糖尿病的特色 嶺南名中醫論治糖尿病與最新發布的《國家糖尿病基層中醫防治管理指南》（下稱《指南》）[27]具有一定的相似性，在辨證方面注重臟腑辨證和氣血津液辨證，在治療思路上遵從《指南》中的疏肝健脾、燥濕化痰、清熱化濕、益氣養陰等原則，扶正祛邪，處理好正虛和邪盛之間的關系。相較于《指南》，嶺南名中醫論治糖尿病也突顯了嶺南地區的論治特色，如嶺南名中醫在辨證方面較為注重“寒濕”及“陽虛”在糖尿病中的證候表現，尤其是重視脾腎陽虛的臨床證候，因此在用藥選擇上也體現出對干姜、桂枝、附子、淫羊藿等溫熱藥的偏愛。而在相同的治法中，嶺南名中醫的配伍選擇和藥量也與《指南》有些差異，如“疏肝解郁法”相較于《指南》中推薦的四逆散和逍遙散中的柴胡-白芍的配伍，嶺南名中醫更傾向于使用小柴胡湯中的柴胡-黃芩的配伍，一升一降，和解樞機；又如“健脾益氣法”，嶺南名中醫常重用黃芪，嶺南濕重，濕易困脾，故重用黃芪可健脾升陽，解嶺南地區患者之脾虛濕困。因此相較于《指南》，嶺南名中醫的用藥經驗在一定程度上更適用于嶺南地區糖尿病的中醫辨治。

綜上，嶺南地區名中醫治療糖尿病不拘泥于一法，靈活組方，并結合嶺南獨特的氣候特點及嶺南居民的體質特點進行組方用藥，充分體現了辨證論治的原則和嶺南名中醫豐富的用藥經驗。本研究采用數據挖掘方法對嶺南名中醫治療糖尿病的高頻用藥、性味歸經、中醫證型及潛在藥物組方進行了挖掘，挖掘結果可為嶺南地區糖尿病的新藥研發提供思路，也可為糖尿病的臨床診療及基礎研究提供參考。