三種干預方法在急性淋巴細胞白血病大劑量甲氨蝶呤化療性口腔黏膜炎中的應用及臨床經濟學評價

王東莉,范繼燕,周 蕾,靳麗霞,鄭 波,李 霞

(寧夏醫科大學總醫院 1.血液內科; 2.兒童急診留觀室; 3.老年與特需醫學科,寧夏 銀川 750001)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)以惡性未成熟的淋巴母細胞增殖和聚集為主要特征,其臨床治療多數以大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)化學治療(化療)為主[1]。雖然HD-MTX化療可以幫助ALL患者臨床緩解,但其不良反應較多。其中,化療性口腔黏膜炎(chemotherapy-induced oral mucositis,CIOM)是因化療引起的口腔黏膜不同程度的炎性改變,屬于口腔感染的一種,其發生率為15%～40%[2]。CIOM除導致患者口腔疼痛、吞咽困難及營養不良等問題外,嚴重時還可導致患者發生全身性感染而延誤化療進程[2],增加患者醫療費用[3]。因此,對ALL患者而言,早期采取有效措施預防CIOM的發生,并對已發生的CIOM進行有效治療至關重要。雖然目前對CIOM防治的隨機對照試驗較為全面[4],但尚無關注CIOM防治方案的成本效益研究。基于此,本研究旨在探索三種干預方法對ALL患者CIOM的臨床防治效果和成本效益,為有效防治CIOM提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2023年2—5月,選取寧夏銀川市某三甲醫院血液內科住院的129例ALL患者為研究對象。納入標準:(1)符合《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南(2021年版)》[1]發布的ALL診斷標準;(2)ALL確診時間≥6個月;(3)年齡≥18歲;(4)入院采用HD-MTX治療;(5)意識清楚,自愿參加本研究。排除標準:(1)合并糖尿病;(2)合并口腔疾病;(3)合并其他危重疾病無法配合者。將129例患者隨機分為三組進行相應治療。本研究獲得該院倫理委員會批準(倫理號:KYLL-2023-0338)。

1.2 研究方法

1.2.1 蜂蜜組 試驗用物:蜂蜜選擇槐花蜜,產自中國陜西延安,pH值為3.8,15 g獨立包裝;一次性醫用橡膠手套(桂林恒保健康防護有限公司)。

干預方法:在口腔護理(協助患者晨間與晚間用軟毛牙刷刷牙,保持口腔清潔)和飲食指導的基礎上,由主管護士對患者實施蜂蜜涂抹。主管護士洗手后佩戴一次性醫用橡膠手套,取適量蜂蜜,囑患者張口后,將蜂蜜均勻涂抹于口腔黏膜,至少在口腔內保留1 min,使蜂蜜與口腔黏膜充分接觸,然后自愿選擇吐出或吞下。每天涂抹4次,具體時間為7、12、17、23點,連續涂抹15 d。

1.2.2 低溫氧氣霧化組 試驗用物:粒細胞刺激因子150 μg(Nipro Pharma Corporation ISE Plant),霧化器(揚州市永安醫療器械有限公司),濕化瓶(江蘇盛納凱爾醫用科技有限公司)。

干預方法:在口腔護理和飲食指導的基礎上,由主管護士對患者實施低溫氧氣霧化。(1)提前4 h將粒細胞刺激因子與生理鹽水冷藏于冰箱;(2)將低溫的粒細胞刺激因子150 μg和生理鹽水10 mL注入霧化器儲液槽內;(3)協助患者坐起;(4)將霧化器連接氧流量表氧流量調至8 L/min;(5)指導患者用自己的衣物或者手帕包裹霧化器的儲液槽以維持藥物低溫;(6)打開氧氣開關,當霧化器的口含嘴有連續霧氣噴出后,指導患者用嘴含住口含嘴吸氣,用鼻呼氣。每天9、21點低溫氧氣霧化2次,連續15 d。

1.2.3 常規漱口水組 試驗用物:呋喃西林0.1 g/500 mL(寧夏醫科大學總醫院制劑中心),醋酸氯己定0.25 g/500 mL(寧夏醫科大學總醫院制劑中心),碳酸氫鈉12.5 g/250 mL(回音必集團江西東亞制藥有限公司),生理鹽水500 mL(四川科倫藥業股份有限公司),亞葉酸鈣0.1 g/10 mL(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)。

干預方法:在口腔護理和飲食指導的基礎上,主管護士根據醫囑配置相應的漱口水,發放給患者并協助患者漱口。配置方法:(1)碳酸氫鈉200 mL+生理鹽水300 mL;(2)亞葉酸鈣1支+生理鹽水500 mL;(3)呋喃西林、醋酸氯己定無需二次配置,直接使用。主管護士協助患者在晨起、三餐前后及睡前8個時間點用漱口水漱口,含漱后幫助患者最大限度地向后仰頭,使漱口水液流入咽部深處,囑咐其在咽部停留約10 s,在口腔內充分含漱至少30 s,并鼓動兩側頰30 s后吐掉,重復3遍。即每日8個時間點,每次重復3遍漱口,每日共漱口24次,連續使用15 d。

1.3 評價指標

1.3.1 CIOM分級 采用世界衛生組織的CIOM分級標準[5]。0級:無癥狀;Ⅰ級:口腔黏膜出現紅斑,伴有疼痛,但不影響進食;Ⅱ級:口腔黏膜出現紅斑、潰瘍,仍能進食固體食物;Ⅲ級:口腔黏膜出現嚴重紅斑和潰瘍,不能進食固體食物;Ⅳ級:潰瘍融合成片,有壞死,不能進食。其中,≥Ⅰ級即為發生CIOM。自接受化療第1天至干預實施的第15天,每天由經過培訓且對研究方案和分組不知情的護士對患者的口腔黏膜情況進行評估,并記錄其CIOM分級、出現時間及愈合時間。

1.3.2 成本費用及成本-效果 成本費用包括耗材費、藥品費及護理費(蜂蜜涂抹與漱口水漱口屬于分級護理中的基礎護理,不額外收取護理費用;氧氣霧化收取護理費用,標準為8元/次),計算公式為:成本費用=耗材費+藥品費+護理費用×護理次數。干預完成后計算成本-效果比和增量成本-效果比,其中成本-效果比計算方法為各組患者總成本費用與效果的比值,效果以未發生CIOM的概率計算;增量成本-效果比計算方法為任意兩組總成本差值與效果差值的比,表示增加1個單位效果時所需增加的成本費用。

1.4 統計學方法 雙人錄入,核對數據。應用SPSS 23.0統計軟件包進行數據錄入與統計分析。計數資料采用例數、構成比描述;正態分布的計量資料采用均數±標準差描述,非正態分布的計量資料采用中位數和四分位間距描述。組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法;三組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗或方差分析,組內兩兩比較采用Wilcoxon檢驗或t檢驗。采用雙側檢驗,檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 患者一般資料 三組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 三組患者一般資料比較[例(%)]

2.2 CIOM發生情況及嚴重程度 蜂蜜組、低溫氧氣霧化組和常規漱口水組分別有7例(16.28%)、9例(20.93%)和20例(46.51%)患者發生CIOM,三組患者CIOM發生率及嚴重程度比較,差異具有統計學意義(H=11.598,P=0.003)。其中,蜂蜜組、低溫氧氣霧化組與常規漱口水組比較,差異均有統計學意義(均P<0.05);蜂蜜組與低溫氧氣霧化組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者CIOM發生情況及嚴重程度[例(%)]

2.3 CIOM出現及愈合情況 三組發生CIOM的患者CIOM出現時間及愈合時間比較,各組差異均具有統計學意義(均P<0.05)。其中,蜂蜜組、低溫氧氣霧化組與常規漱口水組比較,差異均具有統計學意義(均P<0.05);蜂蜜組與低溫氧氣霧化組比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 三組發生CIOM的患者CIOM出現及愈合時間

2.4 三組患者的成本費用及成本-效果分析 三組患者的成本費用比較,差異有統計學意義(H=91.664,P<0.05),見表4。從成本-效果角度分析可見,蜂蜜組的成本費用低于低溫氧氣霧化組、常規漱口水組,并達到一定治療效果,相應增量成本-效果比分別為-13 316.90、-97.39。低溫氧氣物化組雖有一定的治療效果,但其成本費用遠高于常規漱口水組,其增量成本-效果比為2 305.69。

表4 三組患者的成本費用及成本-效果分析

3 討論

3.1 三種干預方法對ALL患者CIOM的預防效果分析 本研究結果顯示,蜂蜜與低溫氧氣霧化對CIOM的預防效果均優于常規漱口水(均P<0.05),但蜂蜜與低溫氧氣霧化對CIOM的預防效果并無統計學差異,與現有研究[6-7]結果一致。與漱口水相比,蜂蜜pH值(3.2～4.5)低,呈強酸性,不利于菌群生長;雖含糖量高,但均為飽和糖;且水活度(0.56～0.62)較低,形成的高滲性可使菌群脫水死亡[8]。蜂蜜中所含的多種活性功能物質使其具有抗菌、抗炎及免疫調節作用,如甲基乙二醛可直接抑制多種細菌活性[9-10];葡萄糖氧化酶可通過氧化反應產生過氧化氫破壞細菌結構[11],且蜂蜜的活性分子排列緊密,所形成的膠體構象有利于其保持較高的過氧化氫水平[12];類黃酮能抑制促炎細胞因子的分泌[13]和誘導白細胞釋放細胞因子以激活免疫系統[14]。HD-MTX化療時,血藥濃度較高,而口腔黏膜血管豐富,易發生黏膜損傷,因此,早期循證證據推薦采用口腔冷療法,即口含冰塊使口腔黏膜毛細血管收縮以減少其對MTX的暴露[2,15]。但近年來,臨床發現口含冰塊雖能降低CIOM發生率,但患者舒適度差,依從性較低。因此,本研究采用冷藏生理鹽水與粒細胞刺激因子的方法代替口含冰塊實現口腔低溫環境,并利用氧氣霧化將其形成微小的顆粒沉積在口腔黏膜表面,以活化中性粒細胞與巨噬細胞,增強其對病原菌異物的吞噬能力,增強免疫功能。

3.2 三種干預方法ALL患者CIOM的預防和治療效果分析 本研究結果顯示,與常規漱口水組比較,蜂蜜組、低溫氧氣霧化組CIOM發生與愈合時間均明顯縮短(均P<0.05),而蜂蜜組與低溫氧氣霧化組比較,差異無統計學意義,說明蜂蜜與低溫氧氣霧化對CIOM的預防和治療效果優于常規漱口水,與相關研究[7,16]結果一致。早在第一次世界大戰時,蜂蜜便被廣泛應用于各種創傷、慢性傷口、感染及皮膚潰瘍的治療[17]。將蜂蜜涂抹于口腔黏膜損傷處,其高滲性吸收炎性細胞內水分消除創面水腫的同時還可以減少黏膜損傷處的菌落數,所含生物活性物質可調節免疫功能抑制炎性細胞的增殖[18]。蜂蜜自身還可介導表皮生長因子及內皮生長因子的早期表達,加快成纖維細胞的增殖,促進創面愈合[19]。低溫氧氣霧化中粒細胞刺激因子的藥物作用可以活化中性粒細胞與巨噬細胞,增強其對病原菌的吞噬,釋放生長因子促進黏膜細胞及血管的再生,使成纖維細胞表達α-肌動蛋白,分泌膠原纖維,以加速表皮細胞的覆蓋[20]。此外,口腔低溫環境可以抑制炎癥反應,高流量氧氣增加了口腔黏膜氧分壓,改善微循環,從而促進血管生成以加快CIOM的愈合[21]。

3.3 三種干預方法對ALL患者CIOM防治的成本-效果分析 本研究結果顯示,三組干預方法降低ALL患者每一個單位CIOM發生率所需的費用分別為71.11、858.44、166.34元。其中,使用蜂蜜的ALL患者CIOM發生率每降低1%,比低溫氧氣霧化、常規漱口水分別節省13 316.90、97.39元,而應用低溫氧氣霧化的ALL患者CIOM發生率每降低1%,比常規漱口水多花費的醫療費用為2 305.69元。本研究中,低溫氧氣霧化防治CIOM雖具有一定效果,但其醫療費用遠高于蜂蜜與常規漱口水。除低溫氧氣霧化所用藥物價格偏高外,所使用的霧化器與濕化器均需耗材費,且氧氣霧化為額外收費護理操作,造成患者醫療費用增多。雖然蜂蜜與低溫氧氣霧化在防治CIOM的效果上無優劣之分,但蜂蜜的醫療費用遠低于低溫氧氣霧化。因病工作能力受損及治療相關的經濟負擔嚴重影響了ALL患者的生活質量[22],42%的血液腫瘤患者面對“經濟毒性”的困擾[23],而具有高“經濟毒性”的腫瘤患者會選擇中斷治療[24]。因此,臨床醫護人員對ALL患者CIOM進行防治時,應在考慮患者經濟能力的基礎上結合患者意愿作出臨床決策。

綜上所述,蜂蜜與低溫氧氣霧化在ALL患者CIOM的防治效果上均優于常規漱口水,雖然蜂蜜與低溫氧氣對ALL患者CIOM的防治效果并無優劣之分,但蜂蜜比低溫氧氣霧化更加經濟,可節省較多的醫療費用,三種方法中最為經濟。但本研究僅就ALL患者一個化療周期的效果與醫療成本進行比較,干預時間較短,且樣本僅來源于一家三甲醫院,具有一定的局限性。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。