多參數MRI預測彌漫型IgG4相關眼眶病療效的初步研究

云雨婷, 王永哲,王紫儀,柳睿,馬建民,楊本濤

IgG4相關疾病是一種廣泛累及全身多個系統及器官的非特異性炎性自身免疫疾病,累及眼眶時稱為IgG4相關眼眶病(IgG4-related orbital disease,IgG4-ROD),根據病變累及眶內結構的范圍將其分為兩種類型[1]:局限型,病變僅累及淚腺;彌漫型,除淚腺外,至少有眼外肌、神經等一個眶內結構受累。IgG4-ROD的一線治療藥物為糖皮質激素,絕大多數患者,尤其是早期、初診患者藥物治療效果良好,部分患者在糖皮質激素減量期間或停藥后易復發,研究該疾病復發的危險因素有助于為高復發風險的患者提前制定個性化的治療方案,目前相關研究主要集中于臨床及實驗室指標,包括男性、年輕患者、多器官受累等常提示易復發[2-6]。既往研究顯示影像學檢查對于IgG4-ROD的診斷具有重要價值,但在預測患者預后的應用潛力仍不清,目前尚未見到相關影像學報道。鑒于此,本研究通過全面分析彌漫型IgG4-ROD患者結構和功能MRI的各項指標,旨在探討MRI在預測該病復發風險的價值。

材料與方法

1．研究對象

回顧性分析2012年1月-2020年6月首都醫科大學附屬北京同仁醫院確診的85例彌漫型IgG4相關眼眶病患者的眼眶MRI資料。納入標準:①臨床和病理診斷為IgG4相關眼眶病;②MRI檢查病變除累及淚腺外,須有眼外肌、神經等至少一個結構受累;③臨床規律治療和隨訪。排除標準:①圖像質量差,不能滿足診斷需要;②有眼部外傷、手術史的患者;③病例失訪。入組85例患者,其中男47例,女38例,年齡10～80歲,平均(51.7±13.7)歲。

2．MRI檢查方法

采用GE 3.0T MR掃描儀,采用相控陣頭線圈,患者仰臥位,85例患者中45例僅接受T1WI和T2WI掃描,40例接受平掃、增強T1WI及DWI檢查。掃描參數:橫軸面快速自旋回波(fast spin echo,FSE)T1WI、T2WI和冠狀面T1WI,層厚2 mm,層間距0.5 mm,矩陣386×265,激勵次數2次,視野180 mm×180 mm,T1WI:TR 400 ms,TE 10 ms,T2WI:TR 3500 ms,TE 120 ms;橫軸面DWI,采用SE平面回波(echo planar imaging,EPI)序列,b值為0、1000 s/mm2,TR 6000 ms,TE 64～76 ms,激勵次數為2次,視野180 mm×180 mm,翻轉角90°,層厚3.0 mm,層間距0.3 mm,矩陣128×128。增強掃描采用對比劑釓噴替酸葡甲胺(Gd-TDpA,469 mg/mL)0.1 mmol/kg,采用高壓注射器經靜脈注射,注射流率3 mL/s,對比劑注射后注射生理鹽水20 mL,注射流率2 mL/s。序列包括:橫軸面T1WI脂肪抑制,層厚2 mm,TR 716 ms,TE 10 ms,矩陣512×512,FOV 180 mm×180 mm;冠狀面T1WI脂肪抑制,層厚2 mm,TR 543 mm,TE 16 mm,矩陣512×512,FOV 220 mm×189 mm;矢狀面掃描層厚2 mm,TR 380 mm,TE 11 mm,矩陣228×223,FOV 160 mm×160 mm。

3．圖像分析

MRI常規序列圖像評估:在PACS系統中,由兩位頭頸影像醫師采用雙盲法進行評估,觀察內容包括:眼眶病變的位置、形態、信號強度、邊界;眼眶內結構(淚腺、眼外肌、眶隔脂肪、眼瞼、眼球等)受累的情況;掃描范圍內眼眶外頭頸部其他結構(鼻腔鼻竇、鼻咽、小涎腺、軟腭、腦膜等)受累情況;顱神經分支(額神經、眶下神經、上頜神經、翼管神經、腭大神經、下頜神經、鼻睫神經)受累情況(圖1a、1c、1d、2b);病變累及雙側眼眶時,選擇病變范圍較大側進行評價。

常規DWI圖像后處理及ADC值測量:DWI圖像應用GE AW 4.6工作站進行處理,由Functiontool軟件分析,參考常規序列平掃及增強后的MRI圖像,在b=1000 s/mm2的圖像上進行測量,手動勾畫感興趣區(region of interest,ROI),ROI面積約10 mm2。ROI勾畫的原則為:選取病變DWI信號最高、表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值最小處,避開圖像偽影、病變邊緣、血管、壞死、出血、囊變等區域。雙側眼眶受累者選擇病變范圍較大側的病變進行勾畫,病變累及淚腺、眼外肌、顱神經分支時,在上述結構上分別選取ROI進行ADC值測量。多條眼外肌受累者,由于入組病例中眼外肌受累數最多,在受累外直肌上勾畫ROI,外直肌未受累者選擇受累數其次的上直肌進行勾畫;顱神經分支受累者則在病變范圍較大的神經進行ROI勾畫,首選翼腭窩,其次為眶下神經(圖1e、1f、2c、2d)。分別測量病變累及的淚腺、眼外肌、神經的ADC值、腦橋的ADC值;上述測量重復2次,取平均值,比較不同結構間的ADC值的差異;計算得出病變累及的淚腺、眼外肌、顱神經分支的ADC值與腦橋ADC值的比值(ADC-R),并進行比較。

圖1 男,50歲,雙眼腫脹來診,規律治療停藥后復發。a)冠狀面增強T1WI脂肪抑制示右側外直肌、下直肌受累增粗、雙側眶下神經(箭)增粗;b)冠狀面增強T1WI脂肪抑制示雙側腦膜(箭)增厚;c)橫軸面增強T1WI脂肪抑制示雙側眼瞼增厚,雙側翼管神經(箭)受累增粗,左側為著;d)顯示雙側翼腭窩(箭)異常強化,右側為著;e)DWI示病灶呈高信號;f)ADC圖測量翼腭窩(箭)ADC值為0.780×10-3mm2/s,ADC-R神經為1.032;g)ADC值整體直方圖,ADC10%為0.888×10-3mm2/s。

ADC值整體直方圖圖像后處理及分析:將ADC圖像導出至個人電腦,應用Image J軟件,參照常規平掃及增強后的橫軸面圖像,沿病變邊緣對病變整體進行逐層勾畫,避開圖像偽影、病變邊緣、血管、壞死、出血、囊變等區域,生成單層的ADC值直方圖,如頻數分布表,將數據逐層導入SPSS軟件,直到導入病變所有層面的數據,經SPSS處理得到病變整體的ADC值分布直方圖(圖1g、2e)。納入分析的ADC值直方圖參數包括:整體病變的ADC值的平均值ADCmean、ADC值中位數ADCmedian、ADC10%、ADC25%、ADC75%、ADC90%、峰度、偏度。

4．隨訪

患者隨訪時間自第一次來本院明確診斷至2020年10月截止為有效隨訪時間。IgG4-ROD患者的復發包括臨床復發和血清學復發兩種類型。參考相關文獻[2,3,5,8],臨床復發定義為臨床表現或影像學檢查的復發或進展,伴或不伴有血清IgG4水平的升高;血清學復發的定義是治療后的血清IgG4水平升高和IgG4-ROD RI評分[8]升高,而臨床表現和影像學表現沒有復發或進展。上述兩種情況均納入復發組。

5．統計學分析

統計學分析采用SPSS 26.0(SPSS for MAC)。采用Kappa檢驗對兩名醫師的評估結果進行一致性分析。對于兩組間定性資料的對比應用卡方檢驗或Fisher檢驗。納入本研究的定量資料均不符合正態分布,應用非參數檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)進行比較,以P<0.05認為差異有統計學意義,對差異有統計學意義的結果進一步進行ROC曲線分析。

結 果

截至最后一次隨訪,所有患者的中位隨訪時間為3.5年(2.5～7年)。隨訪期間38例(44.7%,38/85)患者未出現復發,47例(55.3%,47/85)患者出現復發。兩組間初診的年齡、性別、臨床癥狀等差異無統計學意義(表1)。

表1 IgG4-ROD復發組與未復發組一般臨床資料比較

兩位醫師對于圖像信息(眼眶病變的位置、形態、信號強度、邊界;眼眶內結構、掃描范圍內眼眶外頭頸部其他結構、顱神經分支受累情況)評估的一致性好(Kappa值>0.900)。患者復發情況與腦膜受累情況見表2,腦膜受累時的復發率為76.0%,腦膜不受累時的復發率為46.7%,兩組間的腦膜受累情況差異具有統計學意義(χ2=6.143,P=0.013),ROC曲線下面積為0.623,敏感度40.4%,特異度84.2%。兩組患者顱神經分支受累情況見表3,兩組間顱神經分支受累數差異具有統計學意義(P=0.001,U=535),ROC曲線下面積為0.700,敏感度46.8%,特異度92.1%。

表2 IgG4-ROD復發組與未復發組腦膜受累情況比較

表3 IgG4-ROD復發組及未復發組顱神經分支受累數比較

隨訪結果顯示,40例有DWI檢查的患者中未復發者17例(42.5%,17/40),復發者23(57.5%,23/40),兩組間的年齡、性別、臨床癥狀等間均無統計學差異。在納入研究的DWI相關參數中,復發組與未復發組的彌漫型IgG4-ROD患者的ADC-R神經和病變整體ADC10%之間的差異具有統計學意義(P<0.05,表4)。ADC-R神經預測復發與未復發的臨界值為1.187,ROC曲線下面積為0.848,敏感度為100%,特異度為81.8%;病變整體ADC10%預測復發與未復發的臨界值為0.903,ROC曲線下面積為0.698,敏感度為58.8%,特異度為91.3%。

討 論

激素治療后多數IgG4相關疾病患者的癥狀可以得到明顯緩解,但約70%患者在停藥后會出現病情的反復,相關研究表明,男性和年輕患者是復發的高危因素[2,4],該病的復發風險與受累器官的關系目前尚無定論。有研究認為多器官受累者更易復發,淚腺炎和自身免疫性胰腺炎是兩個復發的獨立危險因素[5]。國外一項研究表明,雙側眼眶受累、伴有眼外結構受累的IgG4-ROD患者復發率更高[6]。本研究結果顯示腦膜受累、顱神經分支受累數越多的患者復發率越高。IgG4相關疾病累及腦膜相對少見,表現為局灶性或彌漫性的硬腦膜增厚,病理機制尚不明確,相關研究認為主要是由局灶或彌漫性的纖維增生及纖維炎性反應所致[7],由于血-腦屏障的存在,以局灶性的腦膜增厚多見。本研究中,多數腦膜受累患者增厚的腦膜與鄰近結構病變分界不清,由此推測腦膜受累也可能是眼眶病變的直接蔓延,這類患者眼眶內病變范圍較大,眼眶內受累結構較多,提示眼眶內多結構受累可能與高復發率相關。此外,有研究認為,治療前的基線血清IgG4水平高者更易見到多器官受累,也更易復發[5],日本的一項研究[9]證實,血清IgG4水平較高時,更易見到三叉神經分支受累的表現,本研究結果表明神經受累和病變復發具有相關性,即神經受累數的增多與復發率存在正相關。由此,筆者推測眼眶內結構及神經受累情況可能與患者基線血清IgG4水平相關,即基線血清IgG4水平較高者更易見到眼眶內多結構及神經受累。

表4 IgG4-ROD復發組及未復發組各項彌散參數比較

既往研究表明,DWI對鑒別眼眶的淋巴增生性疾病的類型具有重要價值[10]。彌漫型IgG4-ROD累及眼眶不同結構時,由于結構的不同導致在組織學上有所差異,因此,本研究中分別評估幾個常受累的解剖結構包括淚腺、眼外肌、神經分支ADC值與復發的關系,結果表明ADC-R神經與疾病的復發存在相關性,ADC-R神經較低時疾病更易復發。研究中觀察到,受累神經以軸性增粗為主,周圍往往無病變與其相鄰,呈“跳躍性”生長,相關研究[9,11]認為,三叉神經的受累是由淋巴細胞浸潤神經鞘膜所致,故神經受累可能和淋巴細胞的“噬神經性”有關。淋巴增生性病變由于細胞排列緊密,核質比大,細胞外間隙較小,水分子擴散明顯受限,ADC值低[12-14],復發組的受累神經ADC值低可能說明復發組的淋巴增生更顯著,但上述結論仍需病理對照進一步研究。

本研究結果顯示病變整體ADC10%與疾病復發具有相關性,診斷界值為0.903×10-3mm2/s,較低的病變整體ADC10%與疾病復發相關,這與前文中復發組病變淋巴細胞增生更顯著,細胞排列更緊密,ADC值更低的推論一致。ADC值整體直方圖法是通過對病變整體進行勾畫測量病變整體ADC值及其分布情況的方法,相較于傳統的ADC值測量方法,直方圖能夠更好的描述病變內部的異質性。一般認為,低分位的ADC值較高分位的ADC值受到病變內部肉眼無法分辨的壞死、囊變、液化的影響更小,更能夠反應病變本身的情況[17,18],而高分位的ADC值受到上述因素的影響導致結果有所偏倚,病變整體ADC10%是最具有診斷價值的直方圖指標。本研究中ADC直方圖其他相關參數間的差異不具有統計學意義,僅有病變整體ADC10%間的差異具有統計學意義,可能是由于兩組病變間的差異較小所致,這也提示ADC值整體直方圖的方法可能較傳統方法具有更高的預測復發效能。

目前關于眼眶內病變的DWI相關研究表明,眼眶內ADC值最低的占位性病變為淋巴瘤。關于IgG4-ROD患者在隨訪過程中發生眼眶淋巴瘤的相關研究[15,16]認為兩者存在組織學的相似性,IgG4-ROD可向眼眶淋巴瘤轉化。本研究結果顯示彌漫型IgG4-ROD復發組受累神經ADC值、病變整體ADC10%更低,是否意味著易復發患者的病變與淋巴瘤的組織學相似性更高、更易發生淋巴瘤轉化有待進一步研究。

臨床上已經有相關研究探討降低復發率的用藥方式[19]。因此,早期預測患者的復發風險對臨床治療方案的選擇至關重要。探討通過影像學對疾病的復發進行預測是一項十分有價值的研究,本研究已初步呈現有價值的研究結果,未來應擴大樣本量,進行多中心、前瞻性的深入研究,提高研究結果的可靠性,以便實現臨床應用轉化。

本研究存在一定局限性:①測量ADC值時的ROI選擇存在一定主觀性;②有神經受累患者病例數較少,結果可能有所偏倚,有待擴大樣本量深入研究;③由于行DWI檢查患者樣本量小,未做Logistic回歸分析,后續有待收集更多病例進行補充分析;④本研究中腦膜受累、顱神經分支受累數、ADC10%的預測敏感性均較低,將來需擴大樣本量進一步驗證。

總之,多參數MRI中顱神經分支受累數、腦膜受累、ADC-R神經、ADC10%對預測彌漫型IgG4相關眼眶病復發具有重要參考價值。