有無隱球菌腦膜炎的隱球菌肺炎的臨床及CT特征比較

鄒佩伶,李琦,范欣,張越

隱球菌病(cryptococcosis)是一種侵襲性真菌感染,具有較高的發病率、致殘率及病死率[1]。隱球菌種類繁多,引起人類感染的條件致病菌主要是新型隱球菌[2,3]。隱球菌孢子經呼吸道吸入肺泡后容易引起隱球菌肺炎(pulmonary cryptococcosis,PC),若經血液循環播散到腦和腦膜,則可引發隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM)[4,5]。CM是一種致死性中樞神經系統感染性疾病,發病早期臨床癥狀多不典型,頭顱MRI檢查可能出現陰性結果,如不及時治療,容易導致患者在短期內死亡[5-7]。同時,臨床上對于PC患者有無合并CM的治療方法有所不同。當不合并CM時,常用三唑類抗真菌藥物治療;當合并CM時,需要聯合兩性霉素B和氟胞嘧啶作為誘導治療,而三唑類抗真菌藥物主要用于后期治療,且常需要調整藥物劑量及延長用藥時間[8,9]。目前國內外關于探究有無合并CM的PC患者的臨床及影像學特征差異方面的報道很少,因此本研究擬通過比較有無CM的PC患者的臨床及CT特征,旨在為CM的早期診斷提供更多的預警指標。

材料與方法

1．臨床資料

回顧性收集2014年1月-2022年6月重慶醫科大學附屬第一醫院診治的87例PC患者的臨床及CT資料,其中38例合并CM(腦膜炎組),49例不合并CM(對照組)。CM的診斷標準為:①腦脊液真菌涂片或培養檢出隱球菌;②腦脊液隱球菌莢膜抗原檢測陽性,滿足以上一項即可診斷[9]。CM的排除標準為:①患者自發病以來無任何中樞神經系統癥狀;②有相關中樞神經系統癥狀者腦脊液真菌涂片或培養未檢出隱球菌或(和)隱球菌莢膜抗原檢測陰性。納入標準:①所有患者均行胸部CT掃描;②經肺部穿刺活檢或手術病理證實為PC。排除標準:①CT檢查前接受過抗真菌治療;②肺部有較多陳舊性病灶(如肺結核、支氣管擴張、塵肺等),影響對PC病灶的觀察。收集的患者臨床資料如下:年齡、性別、吸煙史、有無免疫功能受損病史(即HIV感染、惡性腫瘤、糖尿病、器官或骨髓移植術后、半年內有免疫抑制劑及激素用藥史[2])及細胞免疫指標,包括CD3細胞比例(正常范圍50%～84%)、CD4+T細胞比例(正常范圍32%～60%)、CD8+T細胞比例(正常范圍20%～44%)及CD4+/CD8+T細胞比值(正常范圍0.80～2.74)。本研究中合并HIV感染患者11例,惡性腫瘤4例,糖尿病7例,半年內有免疫抑制劑及激素用藥史2例。本研究獲得重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批。

2．檢查設備與方法

采用GE Discovery 750 HD CT行胸部CT掃描,患者取仰臥位,掃描前行呼吸訓練,掃描范圍為肺尖至肋膈角水平,管電壓為120 kV,自動管電流,掃描層厚5 mm,層間距5 mm。掃描結束后將原始圖像重建為1.25 mm層厚的薄層圖像,并傳入PACS系統。

3．圖像分析

由兩名經驗豐富的放射科醫師在不知道患者病情的情況下在PACS系統上共同閱片分析,意見不一致時,經協商討論后達成一致。觀察分析的胸部CT征象包括:①病灶分布,即單葉和多葉,其中單葉分布包括右肺上葉、右肺中葉、右肺下葉、左肺上葉及左肺下葉,多葉分布包括單側多個肺葉和雙側多個肺葉;②病灶CT分型,Ⅰ型(即結節、團塊型)表現為肺內單發或多發的結節和(或)團塊影,Ⅱ型(即實變、浸潤型)表現為肺內單發或多發的斑片狀浸潤實變影,Ⅲ型(即混合型)表現為肺內多發的結節和(或)團塊及浸潤實變影;③病灶數目,即單發和多發;④病灶邊緣情況,包括毛刺征(表現為自病灶邊緣向周圍肺組織伸展的放射狀無分支線狀影)、暈征(表現為包繞在病灶周圍的磨玻璃密度影)及分葉征(表現為病灶邊緣有多發弧形凸起,凸起間凹入形成分葉狀);⑤病灶內部特征,包括空洞(表現為病灶內圓形或類圓形氣體密度影)及充氣支氣管征(表現為病灶內管狀或分支狀氣體密度影);⑥病灶鄰近結構改變,即胸膜牽拉征(表現為病灶與胸膜間有幕狀及條索影相連);⑦其他征象,包括胸內淋巴結腫大(淋巴結短徑>1 cm為淋巴結腫大)及胸腔積液。

4．統計學分析

采用SPSS 26.0統計軟件進行統計學分析。年齡為不符合正態分布的定量資料,以中位數(P25,P75)表示,采用非參數檢驗分析組間差異;定性資料采用卡方檢驗分析組間差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1．兩組間臨床特征的比較

腦膜炎組患者免疫功能受損病史的發生率(39.5%,15/38)顯著高于對照組(16.3%,8/49),差異有統計學意義(P<0.05)。腦膜炎組和對照組均有18例患者行細胞免疫檢查,其中腦膜炎組CD4+T細胞比例降低、CD4+/CD8+T細胞比值降低的發生率(88.9%,16/18;66.7%,12/18)均顯著高于對照組(27.8%,5/18;11.1%,2/18),差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組患者的年齡、性別構成比、吸煙史、CD3+T細胞及CD8+T細胞比例降低的發生率差異均無統計學意義(P均>0.05,表1)。

表1 腦膜炎組與對照組臨床特征的比較

2．兩組間CT征象的比較

腦膜炎組空洞、胸內淋巴結腫大的出現率均顯著高于對照組(34.2% vs.10.2%;34.2% vs.8.2%),而暈征、充氣支氣管征的出現率顯著低于對照組(18.4% vs.51.0%;23.7% vs.46.9%),差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組病灶分布、CT分型、病灶數目、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征及胸腔積液的發生率差異均無統計學意義(P均>0.05,表2,圖1、2)。

討 論

在臨床實踐中,CM起病隱匿、病情兇險,患者病死率較高,且有無CM的PC患者治療方式不同,因此早診早治是改善CM預后的關鍵。由于CM多系PC患者發展而來,本研究通過比較有無合并CM的PC患者的臨床及CT特征,旨在為臨床提供更多的信息以早期檢出CM。

表2 腦膜炎組與對照組CT征象的比較 [例(%)]

本研究首先比較了腦膜炎組與對照組的臨床特征,研究結果顯示腦膜炎組免疫功能受損病史的發生率顯著高于對照組,差異均有統計學意義。分析原因可能為免疫功能受損患者的免疫力相對低下,當肺部有隱球菌感染時,難以產生強烈的細胞炎性反應并形成肉芽腫包裹病變,因此容易引起隱球菌的肺外蔓延和播散[2]。在細胞免疫功能方面,筆者發現腦膜炎組CD4+T細胞比例、CD4+/CD8+T細胞比值降低的發生率均顯著高于對照組,差異均有統計學意義。既往研究指出[2],宿主免疫系統在對抗、清除隱球菌感染時起重要作用的是細胞免疫,尤其是CD4+和CD8+T細胞,它們可通過合成粒溶素對隱球菌起到殺傷作用。當患者的細胞免疫受損時,隨著CD4+和CD8+T細胞比例的下降,隱球菌容易逃離免疫監視系統,繼而播散至顱內引起CM。Neal等[10]的研究表明CD4+T細胞在中樞神經系統中對隱球菌的清除起著關鍵作用,因此CM患者容易出現CD4+T細胞比例降低,與本研究結果相符。

圖1 男,23歲,隱球菌肺炎合并隱球菌腦膜炎。a)橫軸面CT肺窗示右肺下葉胸膜下見不規則結節影,其內可見空洞形成(箭),周圍散在小結節影;b)冠狀面CT肺窗示右肺下葉見不規則結節影,其內見空洞形成(箭);c)橫軸面CT縱隔窗示氣管前淋巴結腫大(箭);d)橫軸面CT縱隔窗示隆突下淋巴結腫大(箭);e)橫軸面T2-FLAIR示雙側額部多發腦膜增厚,T2-FLAIR信號增高(箭);f)橫軸面增強T1WI MRI示病變呈明顯強化(箭)。

本研究仔細分析并比較了腦膜炎組與對照組的CT征象,發現腦膜炎組空洞、胸內淋巴結腫大的發生率均顯著高于對照組,而暈征、充氣支氣管征的發生率顯著低于對照組,差異均有統計學意義。明顯增厚及局。本研究中,腦膜炎組有13例患者出現空洞,其中10例患者有免疫功能受損病史,這提示空洞的形成可能與免疫功能狀態有關[11,12]。免疫功能低下患者淋巴細胞介導的免疫應答減弱,淋巴細胞比例相對較低,而中性粒細胞比例相對較高[13,14],所以病灶區域可能會有較多的中性粒細胞浸潤[15]。隱球菌感染時,中性粒細胞作為損傷部位的炎性細胞,它不僅可以殺死病原體,還會與其他細胞相互作用對機體產生影響。當中性粒細胞壞死后,如果不能及時被巨噬細胞吞噬,壞死細胞則會釋放出大量嗜中性粒細胞彈性蛋白酶等有毒物質,從而引起肺組織損傷及壞死形成,繼而出現空洞。本研究發現合并CM時,PC的空洞直徑多≥5 mm。此外,筆者認為空洞形成的原因也可能與免疫功能低下時肺小血管更易受侵導致肺組織局部缺血壞死有關[16]。有文獻提出,PC患者的暈征在病理上系肉芽腫周圍的富含蛋白質及巨細胞的炎性滲出液[5,17]。筆者推測合并CM患者的細胞免疫功能相對下降,細胞炎性反應能力降低,因而暈征的發生率亦較低,這與嚴泓等[15]、Ray等[17]的研究結果相仿。充氣支氣管征代表病灶內殘存的支氣管,蘭長青等[18]學者指出,與免疫功能異常的PC患者相比,充氣支氣管征更多見于免疫功能正常者,提示該征象的發生率亦與免疫功能狀態有關。筆者推測免疫功能正常者肺間質受累往往較輕,因而位于其內的肺血管受累亦較輕,隱球菌通過血行播散至顱內引起CM的幾率也相應較低。胸內淋巴結腫大常見于各種炎癥反應,淋巴系統作為機體的免疫系統之一,當機體免疫力下降時,病變容易累及肺門或縱隔淋巴結,引起胸內淋巴結腫大,與史蘭萍等的報道相符[19]。

本研究存在一定的局限性:首先,為單中心回顧性資料分析,可能會出現數據選擇上的偏倚;此外,樣本量較小。筆者將在后續研究中彌補以上不足。

綜上所述,有無合并隱球菌腦膜炎的隱球菌肺炎患者的臨床及CT特征存在差異。當隱球菌肺炎患者有免疫功能受損病史、細胞免疫功能異常、肺內病灶出現空洞且無暈征及充氣支氣管征、伴有胸內淋巴結腫大時需高度警惕隱球菌腦膜炎的發生,盡早篩查并及時調整治療方案,從而改善患者預后。