基于高分辨率T2WI影像組學聯合臨床特征預測食管癌新輔助放化療療效的價值

楊日輝,鐘怡,范偉雄,程亞寶,陳壽讓,張添輝

食管癌(esophageal carcinoma,EC)是一種侵襲性強、致死率高的惡性消化道腫瘤,根治性食管癌切除及淋巴結清掃術是其標準治療方式[1-2]。然而,大多數食管癌患者確診時已處于局部進展期,無法直接手術切除;新輔助放化療后行根治性切除術可降低手術難度及改善預后,是局部進展期食管癌患者的首選治療方式[3]。雖然,新輔助放化療可以使局部進展期食管腫瘤縮小,降低分期,減少腫瘤微轉移灶,使得治療后病理完全緩解者5年生存率明顯提高;但是,部分對新輔助放化療不敏感的食管癌患者會因毒性反應而受到不必要的傷害,對預后無益[4-5]。因此,早期預測食管癌對新輔助放化療的病理緩解狀態可篩選出獲益人群,減少不必要的治療。研究表明,基于MRI的影像組學特征可用于預測腫瘤的治療反應[6-8]。目前,基于MRI影像組學特征預測食管癌新輔助放化療療效的研究報道較少,診斷效能尚未明確。因此,本研究擬通過提取新輔助放化療前高分辨率(high-resolution,HR)T2WI影像組學特征并聯合臨床特征構建模型,評估其預測食管癌新輔助放化療療效的價值。

材料與方法

1．研究對象

回顧性分析2016年1月-2021年10月95例經病理證實的食管癌患者的病例資料。納入標準:①所有患者均經病理證實為食管癌;②新輔助治療前行MR掃描;③臨床綜合分期為Ⅱ～Ⅳ期(根據第八版AJCC-TNM食管癌分期);④既往無惡性腫瘤病史。排除標準:①年齡>80歲或<18歲;②MR掃描前已行針對性食管癌治療;③新輔助放化療中斷大于2周者;④新輔助放化療完成后未進行后續的手術治療;⑤MRI圖像偽影明顯,影響特征提取。所有入組患者均為新輔助放化療結束后4～6周行食管癌根治切除術。依據手術后病理緩解狀態評估結果將患者療效分為:緩解組,病理緩解反應較好(TRG Ⅰ～Ⅱ級);未緩解組,病理緩解反應較差(TRG Ⅲ～Ⅴ級)。隨機將數據按7:3的比例劃分為訓練集和測試集。本研究經醫院倫理管理委員會批準(批準號2021-CY-32)。

2．檢查方法

采用Siemens Skyra3.0T MR掃描儀和相控陣線圈進行掃描,掃描食管的冠狀面、矢狀面和橫軸面三個方位,掃描范圍從鎖骨上區至胃小彎水平。掃描序列及參數:基于刀鋒偽影校正技術的HR T2WI橫軸面掃描:層厚3 mm,TR 3020 ms,TE 90 ms,脈沖重復激勵次數(NEX)為1,矩陣256×256,視野(FOV) 260 mm×260 mm;增強T1WI橫軸面掃描:層厚1.5 mm,TR 4.6 ms,TE 2.1 ms,NEX為1,矩陣160×160,FOV 160 mm×160 mm,翻轉角15°,掃描時間3 min 20 s。DWI橫軸面:層厚4 mm,TR 1920.00 ms,TE 50.00 ms,矩陣128×128,FOV 360 mm×250 mm,b值分別為0、800 s/mm2。對比劑采用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA,質量濃度 469.01 mg/mL),注射劑量0.1 mmol/kg體質量,注射流率3.5～4.5 mL/s。

圖1 ROI勾畫流程。

3．圖像勾畫及特征提取

將HR T2WI圖像以DICOM格式導入ITK-SNAP軟件(Artificial Intelligence Kit V3.3.0,GE Healthcare)進行圖像半自動分割。腫瘤感興趣區(region of interest,ROI)的勾畫由兩名副主任醫師獨立完成,腫塊型的病灶勾畫時盡量避開出血、壞死及邊緣區域,環管壁浸潤的病灶勾畫時沿管壁逐層環形勾畫。通過計算每個特征的組內及組間相關系數(intra-/interclass correlation coefficient,ICC)來評估ROI的一致性。勾畫流程見圖1。

在特征提取前對T2WI圖像重采樣至1 mm×1 mm×1 mm體素,插值方法sitkBSpline;并進行標準的歸一化。特征提取均基于AK software(Artificial Intelligence Kit V3.3.0,GE Healthcare,China),AK的底層基于Python工具包pyradiomcs,特征提取過程符合ISBI標準。包括一階統計特征直方圖和二階及高階統計特征(形態學特征、灰度共生矩陣參數、游程矩陣參數、灰度區域大小矩陣參數等)。

4．模型構建及效能評估

采用最大相關最小冗余(maxmum relevance minimum reduncancy,mRMR)算法進行降維,用遞歸特征減少法(recursive feature elimination,REF)對降維后的特征進行篩選。用邏輯回歸算法對篩選出的特征計算Radscore及構建組學模型。納入的臨床資料包括:性別、年齡、腫瘤位置及長度、病理類型、腫瘤分化程度、TNM分期。連續變量用均值填充缺失值和異常值,離散變量則用中位數填充缺失值和異常值,采用Z-score標準化方法對數據進行標準化。對緩解組與未緩解組的臨床特征進行差異性檢驗,得出顯著性特征并結合Radscore構建影像組學列線圖,并且采用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線及決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評估模型的臨床應用價值。

5．統計學分析

采用R語言(version 3.5.1)和Python(version 3.5.6)軟件進行統計分析。臨床資料分析時,連續變量采用獨立樣本t檢驗(正態分布)或Mann-WhitneyU檢驗(非正態分布)分析,分類變量采用卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗進行分析。采用mRMR算法及遞歸特征減少法REF對影像組學特征進行降維及篩選。采用ROC曲線下面積(area under curve,AUC)、準確率、敏感度及特異度以評估預測效能。采用程序包繪制DCA模型的應用價值。采用Delong檢驗比較模型的AUC值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1．兩組患者臨床特征比較

納入食管癌新輔助放化療后行根治性手術患者共95例,手術病理結果顯示緩解組(TRG Ⅰ～Ⅱ級)27例,未緩解組(TRG Ⅲ～Ⅴ級)68例,兩組間年齡差異有統計學意義(P=0.001),其他臨床特征差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較 %(例)

表2 2種模型在訓練集和測試集中預測食管癌新輔助放化療療效的效能

圖2 HR T2WI影像組學模型及年齡-影像組學模型的ROC曲線。a)訓練集;b)測試集。

2．影像組學特征提取及篩選結果

基于HR T2WI序列圖像共提取1688個組學特征,采用mRMR算法進行降維,篩選出15個特征;進一步采用REF法篩選出4個特征,分別為:square_glszm_Gray Level Variance,wavelet-HLH_glszm_Gray Level NonUniformity Normalized,exponential_gldm_Small Dependence High Gray Level Emphasis,wavelet-LLH_firstorder_Maximum。其中glszm為灰度區域矩陣,gldm為灰度依賴矩陣,first order為第一階特征。

3．模型效能及驗證

基于HR T2WI篩選的4個組學特征采用邏輯回歸算法構建HR T2WI影像組學模型。聯合上述4個組學特征及年齡特征構建年齡-影像組學模型,其在訓練集預測食管癌新輔助放化療療效的AUC值、準確率、敏感度均高于HR T2WI影像組學模型,而兩者的特異度相仿;其在測試集預測食管癌新輔助放化療療效的AUC值、敏感度均高于HR T2WI影像組學模型,兩者準確率、特異度相仿(表2,圖2)。

4．不同模型的臨床應用比較

通過校準曲線可見訓練集和測試集中,相較于HR T2WI影像組學模型,年齡-影像組學模型預測結果與病理結果具有更高的一致性(圖3)。HR T2WI影像組學模型及年齡-影像組學聯合年齡模型在訓練集及測試集的AUC值分別為0.863(0.770～0.956)、0.809(0.577～1.000)及0.888(0.803～0.973)、 0.836(0.604～1)。Delong檢驗顯示,基于HR T2WI的影像組學模型與年齡-影像組學模型之間的差異無統計學意義(P=0.1451)。決策曲線顯示危險閾值在0.01～1.00范圍內,聯合模型的凈收益最大(圖4),故年齡-影像組學模型對于食管癌新輔助放化療療效預測的臨床應用價值高于單獨HR T2WI影像組學模型。

討 論

新輔助放化療是局部進展期期食管癌的標準治療方法,之前的研究表明,食管癌新輔助放化療后獲得病理完全緩解的患者預后更好[9]。因此,病理緩解狀態的預測模型有助于對患者的治療敏感性進行分類,并在治療前制定更個性化的治療計劃。病理學是評價食管癌新輔助放化療后反應及診斷殘余癌的金標準,但其屬有創檢查,評價結果具有一定的滯后性,且受限于腫瘤異質性及體積。目前以腫瘤形態變化為主要依據的實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)很難區分腫瘤殘留組織與放化療后引起腫瘤組織纖維化,使療效評價受到嚴重限制,不能真實反映腫瘤病理學緩解狀態。影像組學是從計算機斷層掃描(computer tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及正電子發射斷層掃描(positron emission tomography,PET)等圖像中提取定量特征用于識別腫瘤表型特征的新興方法[10]。由于影像組學在預測腫瘤治療反應和預后方面優于傳統成像技術,已被廣泛應用開展[11-12]。

本研究結果顯示食管癌新輔助放化療緩解組與未緩解組間除了年齡特征外,其余臨床特征差異無統計學意義。Chao等[13]研究顯示年齡特征可作為食管癌新輔助放化療療效是否敏感的預測因素,與本研究結果類似。而Luo等[14]和Yang等[15]的研究結果均顯示臨床特征與食管癌新輔助放化療療效是否敏感無相關性,分析原因可能是樣本量的選擇偏倚。

對于食管癌新輔助放化療患者的治療反應及預后評估仍然依賴于醫學圖像,MRI作為多參數、多功能成像檢查可用于預測腫瘤的治療反應;另外,與PET和CT相比,MRI在腫瘤及其周圍結構之間提供了極好的對比度,尤其是刀鋒偽影校正技術的應用,使得腫瘤邊緣輪廓勾畫更準確[16]。已有研究表明影像組學特征可用來預測食管癌患者的治療反應和預后[14-15]。Hou等[17]從68例食管癌患者的T2WI圖像提取了138個組學特征來預測食管癌患者對放化療是否有應答反應,并取得了較好的預測效能,相應AUC為0.883～0.929,該研究采用的是RECIST標準。本研究基于HR T2WI圖像最終獲得4個影像組學特征,其中包括2個灰度區域矩陣特征、1個灰度依賴矩陣特征及1個第一階特征,主要反映的是像素灰度及形態的差異,結果顯示基于HR T2WI影像組學模型對食管癌新輔助放化療是否緩解具有較好的預測效能,其在訓練集和驗證集中均展示了良好的效能,AUC值分別為0.863、0.809。盡管本研究基于HR T2WI影像組學模型的效能與上述研究結果相近,但本研究的新輔助放化療療效評價是以病理緩解狀態為標準,所得出的預測模型可能更具有代表性。影像組學可以表征腫瘤空間內像素分布規律,異質性越大的腫瘤體素分布越不規則,而腫瘤的異質性高往往提示治療不良反應和預后不良[18];基于T2WI提取的影像組學特征主要反應像素的差別,進一步印證了基于HR T2WI的影像組學特征可作為預測食管癌新輔助放化療反應的成像標志物。

近年來,有學者[19-20]提出聯合臨床特征來進一步提高影像組學模型的預測效能,并取得了良好的預期效果。Van等[21]結合臨床特征和基于18F-FDG PET的組學特征,提高了預測食管癌放化療療效的準確性。Yip等[22]將基于CT的紋理特征與食管最大壁厚度相結合,預測31例接受新輔助放化療的食管癌患者總體生存率,結果顯示聯合模型的預測效能優于單獨模型。Jin等[23]將影像組學特征與放療劑量學參數相結合預測食管癌放化療療效,所得模型預測效能優于單獨影像組學模型。本研究結果顯示基于HR T2WI影像組學聯合年齡特征模型預測食管癌新輔助放化療是否緩解的效能高于單獨HR T2WI影像組學模型,其在訓練集和測試集中的AUC值分別為0.888、0.836,與上述研究結果類似。分析原因可能為:基于HR T2WI的影像組學模型只能從單一角度描述腫瘤內部特征,而年齡-影像組學模型綜合了臨床特征的優勢,可以更全面反映腫瘤異質性,從而提高預測效能。

本研究存在局限性:①是一項回顧性單中心研究,需通過更大樣本量的患者進行外部驗證。②僅納入少數臨床特征,需進一步探討更多的臨床特征聯合影像組學特征與放化療反應的相關性。③僅使用了一種機器學習算法進行建模,未來需要研究多機器學習算法所得模型的預測效果。

基于HR T2WI影像組學模型對食管癌新輔助放化療是否緩解具有較好的預測效能,可作為預測食管癌新輔助放化療療效的成像標志物;且HR T2WI影像組學聯合年齡特征模型顯示出更高的預測價值。