定量CT評估肌肉減少癥和脂肪組織含量與肝癌TACE聯合PD-1單抗治療預后的相關性

熊柏柱,侯昌龍,高飛,王傳彬,付寶月,吳昱霖,周磊

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一[1]。對于中晚期HCC經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是主要治療方法,TACE對腫瘤造成的缺血性和細胞毒性損傷有助于激發針對腫瘤相關抗原的T細胞反應,使程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)單抗活性增強[2]。因此,TACE聯合PD-1單抗被認為是HCC治療的新方法[3]。鑒于中晚期HCC治療方式的多樣化,早期評估預后對HCC患者臨床個體化方案的制定有重要價值。既往研究表明,大多數肝癌患者會因為年齡、肝硬化及腫瘤的消耗引起身體體質的變化,繼而引發肌肉減少癥和脂肪消耗等并發癥,腫瘤患者的營養狀態尤其是脂肪組織的含量可能會影響免疫治療的預后[4]。定量CT(quantitative computed tomography,QCT)作為一種無創且快速的檢查手段,可以與常規CT檢查結合,滿足影像診斷同時準確測量肌肉和脂肪組織含量[5]。本研究回顧性分析TACE聯合PD-1單抗治療的HCC患者臨床和影像資料,探討QCT評估治療前肌肉和脂肪組織含量與治療預后的關系。

材料與方法

1．研究對象

回顧性收集2019年1月-2022年1月于中國科學技術大學附屬第一醫院TACE聯合PD-1單抗治療的HCC患者96例,所有患者首次聯合治療前1個月內接受CT掃描。納入標準:①巴塞羅那分期(barcelona clinic liver cancer,BCLC)為B/C期;② 存在一個或多個在CT/MRI動脈期成像增強的病灶作為靶病灶。排除標準:①CT檢查范圍未包括L3椎體平面(n=15);②成像質量無法測量身體成分面積(n=4)。研究最終納入77例患者。

2．掃描方法和身體成分的測量

所有患者在TACE聯合PD-1單抗治療前采用GE Discovery 750 HD CT掃描,掃描參數:管電壓120 kV,管電流250 mAs,旋轉時間0.8 s,螺距1.375,掃描層厚5 mm,視野50 cm×50 cm。掃描完成后,將圖像上傳至QCT Pro工作站(Mindways,USA)。使用QCT Pro軟件中“Tissue composition”功能的“Auto snake”自動獲得L3水平總脂肪面積(total adipose tissue area,TATA)、皮下脂肪面積(subcutaneous adipose tissue area,SATA)和內臟脂肪面積(visceral adipose tissue area,VATA)。在同一層面手動劃分所有骨骼肌(腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌和腹內斜肌)的總面積[6],即L3層面骨骼肌橫截面積(L3 skeletal muscle area,L3 SMA),見圖1。上述測量過程由1名影像科主治醫師獨立測量,并經1名影像科高級職稱醫生評估測量過程無誤。將TATA、SATA、VATA和L3 SMA除以身高的平方標準化,得到總脂肪指數(total adipose tissue index,TATI)、皮下脂肪指數(subcutaneous adipose tissue index,SATI)、內臟脂肪指數(visceral adipose tissue index,VATI)和骨骼肌指數(skeletal muscle index,SMI)。肌肉減少癥(sarcopenia,SA)采用Martin等[7]的標準,其定義為:女性,SMI<41 cm2/m2;男性,BMI<25 kg/m2時,SMI<43 cm2/m2,BMI≥25 kg/m2時,SMI<53 cm2/m2。

3．治療方案

TACE過程如下:采用改良Seldinger技術行股動脈穿刺并置入導管鞘,隨后將導管插入腫瘤供血動脈,行DSA造影明確病灶后,于腫瘤供血動脈注入奧沙利鉑(100～200 mg),再注入鹽酸表柔比星(10～40 mg)與罌粟乙碘油(10～20 mL)制成的乳化劑適量進行腫瘤栓塞,后使用明膠海綿顆粒適量加強栓塞。TACE后一周內使用PD-1單抗(卡瑞利珠單抗或信迪利單抗),劑量為200 mg/次,每3周為1個治療周期。

4．隨訪和療效評估

在聯合治療后每2～3個月進行一次增強CT/MRI檢查。根據實體瘤改良反應評估標準(mRECIST),與治療前相比,所有靶病灶均未見動脈期增強,則為完全緩解(complete response,CR);靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和減少≥30%,則為部分緩解(partial response,PR);靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和減少<30%或增加<20%,則為疾病穩定(stable disease,SD);靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和增加≥20%,或出現新發病灶,則為疾病進展(progressive disease,PD)。免疫相關不良事件(immune-related adverse event,irAE)根據不良事件通用術語標準(CTCAE)5.0版本評估。無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為從首次聯合治療開始到疾病進展或患者死亡的時間。總生存期(overall survival,OS)為首次聯合治療開始到患者死亡或隨訪截止時間(2022年8月1日)。

5．統計學方法

結 果

1．臨床資料

本研究共納入77名HCC患者,男66例,女11例,平均年齡(56.17±10.85)歲,體重指數(22.51±3.19) kg/m2。PD-1單抗治療2～24周期,中位數6周期。

對測量的身體成分參數標準化后,TATI為( 81.14±44.18) cm2/m2,SATI為(30.94±18.70) cm2/m2,VATI為(50.20±27.78) cm2/m2。通過繪制ROC曲線計算TATI、SATI和VATI最佳截斷點為61.75 cm2/m2、30.52 cm2/m2和61.52 cm2/m2。男性的SMI為(48.03±7.34) cm2/m2,女性的SMI為(40.96±4.76) cm2/m2,肌肉減少癥的總體發生率為51.9%(40/77)。根據實體瘤改良反應評估標準,治療期間腫瘤反應分別為PR 29例(37.7%),SD 34例(44.2%),PD 14例(18.2%),客觀緩解率(ORR)為29例(37.7%)。

2．肌肉減少癥和非肌肉減少癥患者臨床資料比較

77例患者中共有40例肌肉減少癥,37例非肌肉減少癥。有和沒有肌肉減少癥的患者在是否有肝硬化差異具有統計學意義(P<0.05),有和沒有肌肉減少癥的患者在年齡、BMI、BCLC分期、Child-Pugh分級、血管侵犯、肝外轉移、腫瘤大小和腫瘤數目等方面的差異沒有統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 肌肉減少癥和非肌肉減少癥患者臨床資料比較

3．無進展生存期的單因素和多因素分析

單因素分析結果顯示腫瘤直徑、腫瘤血供類型、TATI、SATI和肌肉減少癥與HCC患者TACE聯合PD-1單抗治療的PFS顯著相關(P<0.05)。多因素分析結果顯示腫瘤直徑(HR=2.256,95%CI:1.453～3.819,P=0.001)、SATI(HR=0.330,95%CI:0.146～0.745,P=0.008)和肌肉減少癥(HR=2.386,95%CI:1.446～3.935,P=0.001)是PFS的獨立預后因素(表2)。肌肉減少癥、低SATI和腫瘤直徑≥5 cm接受TACE聯合PD-1單抗治療的肝細胞癌患者PFS不佳相關。患者中位PFS,高SATI者明顯長于低SATI者[8.5(95%CI:5.9～11.3) 月 vs. 4.6(95%CI:2.9～6.0)月,P<0.001];非肌肉減少癥者要長于肌肉減少癥者[9.0(95%CI:5.9～12.2)月 vs. 4.9(95%CI:2.9～6.0)月,P=0.001],其生存曲線見圖2。

圖1 定量CT身體成分測量示意圖。a)定位L3椎體水平;b)測量 L3椎體層面皮下脂肪面積、內臟脂肪面積和總脂肪面積;c)測量L3椎體層面椎體周圍肌群面積;d)測量L3椎體層面腹部肌群面積。

圖2 所有患者PFS的Kaplan-Meier曲線。a)高皮下脂肪指數與低皮下脂肪指數患者的PFS;b)肌肉減少癥和非肌肉減少癥患者的PFS。

表2 無進展生存期的單因素和多因素分析結果

4．總生存期對比分析

截至止隨訪時間,全部患者中共有52(52/77,67.5%)例患者死亡,中位生存時間為16.7月(95% CI:12.4～20.1)。患者總生存期,非肌肉減少癥者要長于肌肉減少癥者[中位OS:19.5(95%CI:16.3～25.5)月 vs. 10.4(95%CI:7.3～18.4)月,P<0.05]、高 SATI患者長于低SATI患者[中位OS:19.5(95%CI:11.9～25.5)月 vs. 13.0(95%CI:5.9～18.5)月,P<0.05]。對肌肉減少癥和SATI進行組合行分析,分為三個亞組:非肌肉減少癥合并高SATI組(23例)、肌肉減少癥或低SATI組(33例)、肌肉減少癥合并低SATI組(21例),結果顯示非肌肉減少癥合并高SATI組的1年和2年生存率分別為73.9%和65.1%;肌肉減少癥或低SATI組1年和2年生存率分別為60.1%和30.0%;肌肉減少癥合并低SATI組1年和2年生存率分別38.1%和0;非肌肉減少癥合并高SATI組生存率明顯高于其他兩組,而肌肉減少癥合并低SATI組的生存率最差,差異具有統計學意義(P<0.05),生存曲線見圖3。

討 論

肌肉和脂肪組織含量是腫瘤患者預后的重要預測指標之一[8]。骨骼肌是人體最大的器官,具有調節全身代謝、炎癥和胰島素抵抗的作用[9]。腫瘤患者由于年齡、飲食攝入減少、惡液質狀態或腫瘤細胞釋放的促炎性細胞因子等因素影響,引起骨骼肌消耗導致肌肉減少癥[10]。已有文獻對肌肉減少癥與肝癌患者治療預后相關性進行報道,如Lanza等[11]對肝細胞癌患者TACE治療的預后與肌肉減少癥之間的關系進行研究,結果表明肌肉減少癥與TACE術后死亡率增加有關;Nishikawa等[12]研究發現,在索拉非尼治療的肝癌患者中,肌肉減少癥患者的生存時間要明顯低于非肌肉減少癥患者;Yang等[13]發現肌肉減少癥與肝癌患者肝切除術后的短期預后不良相關。另外,有研究提示脂肪組織的含量會影響腫瘤患者免疫治療的療效[14],如Makrakis等[15]研究發現低皮下脂肪含量的非小細胞肺癌患者接受免疫治療生存率更差。但是,目前關于肌肉減少癥和脂肪組織含量與肝癌TACE聯合免疫治療預后相關性的研究較少。基于此,本研究探討肝細胞癌患者治療前肌肉減少癥和脂肪組織含量與TACE聯合PD-1單抗治療預后的相關性。

L3椎體層面的骨骼肌總面積與全身骨骼肌含量相關性最高[16],可以很好地評估肌肉減少癥。本研究使用QCT測量L3椎體層面所有骨骼肌(腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌和腹內斜肌)總面積,肌肉減少癥的發病率為51.9%(44/77)。肝癌患者由于肝硬化和肝功能異常等慢性肝病影響會更易患上肌肉減少癥[17],這在本研究中也得到證實,即具有肝硬化背景的HCC患者肌肉減少癥發病率(39/68,57.4%)要明顯高于沒有肝硬化背景的肝癌患者(1/9,11.1%)。本研究多因素Cox回歸分析顯示HCC患者TACE聯合PD-1單抗治療前患有肌肉減少癥是預后的獨立影響因素,提示肌肉減少癥患者預后較差,這與先前研究結論一致。

本研究通過QCT測量總脂肪、內臟脂肪和皮下脂肪面積。多因素分析表明,三種脂肪成分中皮下脂肪指數是影響PFS的獨立因素。高SATI(SATI>30.52 cm2/m2)患者TACE聯合PD-1單抗治療的中位PFS和OS明顯高于低SATI(SATI≤30.52 cm2/m2)患者(8.5月 vs. 4.6月,19.5月 vs. 13.0月)。SATI高說明該類患者具有較好的營養狀態,可以更好地抵御腫瘤帶來的能量消耗[18]。皮下脂肪組織是瘦素分泌的主要來源,研究表明瘦素可以直接誘導T細胞上的PD-1受體表達,更容易被PD-1單抗阻斷,從而改善免疫治療的反應[19],使患者生存獲益。

此外,本研究也發現腫瘤直徑≥5 cm的患者短期內對于TACE聯合PD-1單抗治療預后更差。肝細胞癌的腫瘤負荷,是治療選擇中的主要問題。既往研究表明[20],與腫瘤直徑小和單個腫瘤的患者相比,腫瘤直徑大且腫瘤多發的患者預后較差,腫瘤大小和數量是HCC病例的潛在預后因素,與腫瘤的分期密切相關,無論局部區域或全身治療,本研究結論與先前研究一致[21,22],腫瘤直徑≥5 cm的患者預后較差。

本研究的局限性:①手動勾畫肌肉面積與真實情況的誤差難以完全消除;②治療前未在本院行CT檢查或CT圖像無法分析的患者不包括在本研究中,可能會引起選擇偏倚。

綜上所述,肌肉減少癥、皮下脂肪指數及腫瘤直徑是肝細胞癌患者TACE聯合PD-1單抗治療的獨立預后因素,尤其是定量CT評估的肌肉減少癥和低皮下脂肪含量與此類患者預后不良相關。